Polypose Adénomateuse Familiale (PAF)
et polypose associée à MUTYH (MAP)

Recommandations à l'usage du clinicien

Ces propositions générales ne dispensent pas du suivi de l'oncogénéticien, qui est indispensable. Une surveillance au cas par cas peut être requise, selon l'avis de l'oncogénéticien (ORPHANET).

Voir aussi le référentiel "Procédures en oncogénétique".

Polypose Adénomateuse Familiale associée au gène APC (PAF)

Abdominal : examen abdominal en raison du risque de tumeur desmoïde. Echographie abdominale et IRM au moindre doute. Un avis multidisciplinaire est indispensable auprès d'une RCP "Sarcomes des tissus mous et des viscères".

Neurologique : risque de médulloblastome.

Thyroïdien : palpation simple annuelle. Avis spécialisé (endocrinologue) et échographie thyroïdienne au moindre doute (risque de cancer thyroïdien).

Surveillance coloscopique et chirurgie

La recherche de mutations peut être offerte dès l'âge de 10 ans (en pratique entre 8 et 12 ans),
La surveillance coloscopique devra commencer dès l'âge de 12 ans (entre 10 et 12 ans, si le patient est porteur de la mutation familiale ou de façon systématique en cas d'impossibilité d'identifier la mutation familiale).

De 12 à 20 ans : coloscopie complète annuelle, indigo carmin pancolique, avec 6 biopsies par segment (côlon D, côlon transverse, côlon G, rectum) sur les polypes visibles en ciblant les plus gros et/ou anormaux.

En général, colectomie prophylactique à 20 ans.

Avant 20 ans, si le risque de dégénérescence apparaît élevé : nombre de polypes, dysplasie de haut grade, lésion ulcérée ou de grande taille (>15 mm).

Vers 25-30 ans, seulement si peu de polypes (moins de 20 avec coloration, petite taille <5 mm et dysplasie de bas grade, mais attention le risque de dégénérescence devient significatif à partir de 25 ans.

Si sévère >1000 adénomes coliques ou plus de 20 adénomes rectaux après coloration, la colectomie totale avec anastomose iléo-anale est recommandée en première intention. Le risque d'infertilité doit être discuté de façon détaillée avec les jeunes patientes désireuses de grossesse avant l'intervention.

La colectomie totale avec anastomose iléo-rectale est recommandée, s'il y a moins de 1000 polypes coliques et moins de 5 adénomes rectaux après coloration, sans dysplasie de haut grade.

Entre 6 et 19 polypes dans le rectum, la discussion s'établira au cas par cas.

Dans les cas d'impossibilité de surveillance rigoureuse du rectum restant, une anastomose iléo-anale peut être indiquée même pour une atteinte modérée.

Après anastomose iléo-rectale : surveillance annuelle du rectum restant en débutant 6 mois après la chirurgie. La coloration de la totalité du rectum à l'indigo carmin est recommandée, de même que la pratique systématique de biopsies (au moins 10), destruction des adénomes de petite taille

En cas de croissance incontrôlable des polypes (>30 et/ou polypes >1 cm et/ou de dysplasie de haut grade, la surveillance est rapprochée à 6 mois, et discuter proctectomie.

Surveillance du réservoir iléal après colo-proctectomie et anastomose iléo-anale : suivi endoscopique avec chromoendoscopie à l'indigo carmin à 6 mois, 1 an puis tous les 2 ans en l'absence d'adénome ou de muqueuse rectale résiduelle. Biopsies multiples. Traitement endoscopique : en fonction du nombre, de la taille, de l'existence de dysplasie sévère.

Tube digestif haut

Gastroscopie lors de la première coloscopie (ou du moins avant 15 ans) pour détecter des lésions ampullaires précoces, puis duodénoscopie avant 25 ans.

Estomac : pas de surveillance particulière pour les polyposes fundiques glandulokystiques. En revanche, surveillance de l'antre et biopsies des lésions suspectes.

Duodénum et jéjunum proximal : la surveillance requiert un endoscope long à vision axiale pour l'exploration jéjunale proximale et un duodénoscope (endoscope à vision latérale) pour l'exploration duodénale ampullaire.

Il est recommandé de réaliser l'examen sous anesthésie générale avec coloration à l'indigo carmin (la majorité sont des adénomes plans). Des biopsies systématiques devront être réalisées en cas d'anomalies après coloration (tous les polypes >10 mm, toute lésion de morphologie suspecte) ainsi que des biopsies systématiques de l'ampoule de Vater en évitant l'orifice pancréatique.

L'intervalle de surveillance peut être défini en fonction du stade de Spiegelman, le délai maximum entre 2 endoscopies étant de 3 ans pour les stades les moins sévères, tous les ans pour les polyposes sévères, tous les 6 mois en cas de dysplasie de haut grade. Une cartographie des polypes doit être réalisée. En cas de dysplasie de haut grade confirmée, un contrôle endoscopique avec nouvelles biopsies rapproché à 6 semaines est recommandé et un traitement spécifique doit être discuté.

Traitement : il doit être discuté avec un centre expérimenté (en endoscopie et chirurgie). Le traitement endoscopique ou chirurgical doit être discuté pour les stades IV avec dysplasie sévère. Le traitement endoscopique seul sera réservé aux lésions superficielles sans cancer invasif.

Classification de Spiegelman

Modalités de surveillance duodéno-jéjunale et indications thérapeutiques

* Une gastroscopie de référence aura été réalisée avant 15 ans.

Polypose associée à MUTYH

Porteurs bialléliques (c'est-à-dire porteurs de 2 mutations de MUTYH (cas-index et apparentés porteurs))

Coloscopie complète avec coloration à l'indigo carmin tous les 1 à 2 ans à partir de l'âge de 20 ans puis à 25 ans et 30 ans, puis au minimum tous les 2 ans à partir de cet âge. Suivi obligatoirement annuel si polypose profuse (50 polypes et plus).

En cas de polypose dégénérée et/ou non contrôlable endoscopiquement, la chirurgie recommandée est une colectomie totale carcinologique (accord professionnel). La possibilité de conservation du rectum dépend de la présence éventuelle et du nombre de polypes rectaux (même critère que dans une polypose associée à APC). Une surveillance annuelle du rectum est nécessaire.

Après coloproctectomie totale et anastomose iléo-anale, une surveillance endoscopique régulière du réservoir iléal doit être également mise en œuvre.

En l'absence de données précises, la surveillance gastrique et duodénale sera débutée dès 25 ans puis à 30 ans, puis au minimum tous les 2 ans avec les mêmes modalités et recommandations que dans le cas d'une polypose associée au gène APC. Elle sera adaptée à la sévérité de la polypose duodénale établie selon le score de Spiegelman.

Porteurs hétérozygotes (mutation monoallélique)

En ce qui concerne les porteurs hétérozygotes (une seule mutation délétère identifiée) apparentés aux porteurs bialléliques, proposer l'inclusion dans l'étude nationale avec endoscopie haute et pancoloscopie à l'indigo carmin au départ permettant d'évaluer leur phénotype.

Si aucune mutation n'est identifiée dans la famille (chez le cas-index) ou si refus de l'analyse moléculaire, surveillance (tube digestif haut et bas) de tous les apparentés au premier degré du cas-index et des patients atteints. Âge de début et fréquence à évaluer au cas par cas en fonction de l'histoire familiale et des constatations endoscopiques.

Référence :
Ce référentiel est conforme aux recommandations nationales INCa : La polypose associée aux mutations bialléliques du gène MUTYH (mai 2011).

Surveillance après diagnostic de polypose

Ces propositions générales de surveillance doivent être associées à une consultation en oncogénétique indispensable pour effectuer une évaluation familiale, prescrire et réaliser le diagnostic moléculaire et envisager la prise en charge ultérieure des apparentées après avoir précisé leur statut génétique. Attention, le diagnostic génétique doit être offert en premier chez le parent atteint (cas-index). La surveillance familiale repose sur le statut génétique de l'individu. Une consultation d'oncogénétique avec accompagnement psychologique sera proposée.

Une décision de chirurgie prophylactique doit faire l'objet d'une concertation pluridisciplinaire entre chirurgien, gastroentérologue et oncogénéticien.

Recommandations à destination des généticiens

Diagnostic d'une polypose

Le diagnostic repose sur les constatations cliniques et endoscopiques et sera confirmé par l'analyse moléculaire. Celle-ci devra être effectuée après évaluation familiale soigneuse dans le cadre d'une consultation d'oncogénétique après obtention d'un consentement éclairé. Cette évaluation nécessite de transmettre au consultant en oncogénétique les résultats des examens endoscopiques ainsi que des comptes rendus anatomo-pathologiques des polypes dont l'exérèse a été pratiquée.

Il existe des zones de recouvrements entre phénotype (expression clinique et endoscopique) des polyposes associées à MUTYH (MAP) et le syndrome de Lynch. Il existe également des zones de recouvrements entre le phénotype des polyposes adénomateuses familiales (PAF) et celui des MAP. Ce recouvrement concerne surtout les formes atténuées (<100 polypes) mais il existe également des formes plus sévères (entre 100 et 1000 polypes) et plus exceptionnellement des formes profuses (>1000 polypes) associées à MUTYH. Il existe une hétérogénéité intra et interfamiliale dans les polyposes associées à MUTYH. La difficulté du diagnostic est liée à la transmission récessive, avec parfois des cas isolés apparemment sporadiques, surtout lorsque les fratries sont de petite taille.

Devant un tableau de polypose, il est important de préciser le mode de transmission, l'existence d'une consanguinité, l'origine géographique, les signes associés (évaluation individuelle et familiale en oncogénétique), éléments qui vont orienter la stratégie du diagnostic.

Attention, il existe des PAF qui peuvent donner un tableau pseudo-récessif (aucune anomalie chez les parents), du fait de l'existence d'une néo-mutation (premier cas familial). De même, il existe des MAP qui peuvent donner un tableau pseudo-dominant (notion de consanguinité).

Des cas apparemment sporadiques de carcinomes colorectaux, surtout dans de petites fratries, peuvent être associés à MUTYH.
Tout CRC apparemment isolé ≤ 40 ans devra être adressé en consultation d'oncogénétique.
En l'absence d'instabilité des microsatellites, une recherche de mutations sur MUTYH sera envisagée.

Stratégie d'analyse pour MUTYH

Ces analyses seront prescrites après évaluation familiale et conseil génétique dans une consultation d'oncogénétique accréditée. L'objectif est d'identifier tout sujet porteur d'une mutation biallélique.

Cas-index : analyse de la séquence MUTYH jusqu'à identification de 2 mutations délétères. Selon l'organisation des laboratoires : analyse d'emblée complète du gène (analyse des exons 1 à 16) ou analyse en cascade, avec arrêt dès lors que 2 mutations délétères sont identifiées.

Parents du cas-index : si les parents sont asymptomatiques, recherche ciblée sur les 2 mutations identifiées chez le cas-index, ce qui permet la confirmation du caractère biallélique (transmission d'une mutation par chacun des parents).

Fratrie : recherche ciblée sur les 2 mutations identifiées chez le cas-index.

Enfants : recherche des 2 mutations identifiées dans la famille et analyse complémentaire permettant d'exclure l'existence d'une 2^nde mutation avec sensibilité >90 % (comme nous sommes en transmission récessive, l'autre parent peut en effet être porteur d'une seconde mutation). Une autre alternative est de tester l'autre parent si disponible et consentent pour MUTYH au complet et donc de tester les enfants pour les mutations observées chez les parents.