Prise en charge d'une tumeur opérable à visée curative

Recommandations concernant la chirurgie d'exérèse des adénocarcinomes du pancréas

Types d'exérèse

Cancers de la tête du pancréas

La duodénopancréatectomie céphalique est l'intervention standard pour les cancers de la tête du pancréas : l'exérèse s'étend jusqu'au bord droit de l'artère mésentérique supérieure et elle emporte la lame rétroportale.

Certains points techniques sont discutés :
	La place du drainage biliaire préopératoire
	La conservation pylorique
	Le mode de rétablissement de la continuité digestive notamment le drainage du pancréas restant
	L'extension de principe de l'exérèse au pancréas distal
	L'extension de principe ou de nécessité de l'exérèse à la veine porte
	L'étendue des curages lymphatiques

La place du drainage biliaire préopératoire
	Le drainage biliaire préopératoire n'améliore pas les suites postopératoires
	Dans certaines études, il a même été tenu pour responsable d'un accroissement de la mortalité et de la morbidité infectieuse post-opératoire
	Il ne doit pas être pratiqué de principe et réservé à des cas particuliers (délai de prise en charge par exemple)

La conservation pylorique
	Elle aurait comme intérêt de diminuer les séquelles fonctionnelles de l'intervention avec notamment amélioration du statut nutritionnel
	Elle ne doit pas être envisagée chez les patients qui présentent un envahissement du premier duodénum ou une tumeur proche du pylore

Le drainage du pancréas restant
	Il est souhaitable de drainer le pancréas restant après duodénopancréatectomie céphalique, les encollages du canal de Wirsung n'ayant pas donné de bons résultats
	Différents drainages peuvent être réalisés : anastomoses pancréato-jéjunales, anastomoses wirsungojéjunales, anastomoses pancréato-gastriques. Aucune de ces techniques n'a fait la preuve scientifique de sa supériorité et le choix sera fonction des habitudes de l'équipe chirurgicale

L'extension de principe de l'exérèse au pancréas distal
	Il n'y a aucun avantage carcinologique à étendre de principe l'exérèse au pancréas distal
	Cette extension induit des troubles métaboliques et nutritionnels parfois graves
	Elle ne peut être envisagée qu'en cas d'extension du néoplasme à l'ensemble du pancréas sans extension extra-pancréatique

L'extension de l'exérèse à la veine porte et à l'artère mésentérique supérieure
	Il n'y a pas de preuve scientifique de l'amélioration des résultats carcinologiques quand une exérèse de la veine porte est réalisée de principe. Ce geste ne peut pas être recommandé
	L'existence prouvée en préopératoire d'un envahissement de la veine porte ou mésentérique supérieure doit faire récuser l'exérèse du fait de l'absence de bénéfice carcinologique par rapport à un traitement palliatif surtout s'il fait plus de la moitié de la circonférence
	Inversement, une exérèse veineuse de nécessité lors d'une découverte peropératoire d'un envahissement veineux n'accroit pas la mortalité et la morbidité postopératoire et peut être envisagée par des équipes entrainées
	Une extension de l'exérèse à l'artère mésentérique supérieure ne doit pas être réalisée car elle accroit la mortalité postopératoire sans bénéfice carcinologique

L'extension des curages lymphatiques
	L'exérèse standard emporte les premiers relais ganglionnaires qui sont les ganglions péripancréatiques
	L'extension des curages lymphatiques autour du tronc coeliaque et de l'origine de l'artère mésentérique supérieure a été proposée
	Ces curages extensifs accroissent la mortalité et la morbidité postopératoire
	Ils peuvent entrainer des diarrhées majeures
	Ils n'améliorent pas le pronostic carcinologique et ils ne doivent pas être pratiqués en routine

Cancers du corps et de la queue du pancréas

La splénopancréatectomie est le traitement d'exérèse standard des adénocarcinomes du corps et de la queue du pancréas

Références :
Pancreatic section of the British Society of Gastroenterology et al.
Guidelines for the management of patients with pancreatic cancer periampullary and ampullary carcinomas.
Gut 2005; 54: v1-v16.

Stojadinovic A et al.
An evidence-based approach to the surgical management of resectable pancreatic adenocarcinoma.
J Am Coll Surg 2003; 196: 954-64.

Sastre B et al.
La duodénopancréatectomie céphalique à l'ère de la médecine factuelle.
Ann Chir 2005 ; 130 : 295-302.

Alexakis N.
Currents standards of surgery for pancreatic cancer.
Br J Surg, 2004; 91: 1410-27.

Commentaires

Le standard est la splénopancréatectomie gauche pour les cancers du corps et de la queue du pancréas, et la duodénopancréatectomie céphalique pour les tumeurs de la tête du pancréas.

La chimiothérapie a démontré sa supériorité sur la radio(chimio)thérapie adjuvante (essai ESPAC et méta-analyse des essais adjuvants). La chimiothérapie retenue dans l'essai ESPAC combine acide folinique et 5-fluorouracile.

Les résultats définitifs de l'essai CONKO 001 évaluant la chimiothérapie adjuvante par gemcitabine pendant 6 mois versus observation (Oettle et al., JAMA 2007) ont confirmé l'amélioration de la médiane de survie sans récidive se traduisant par un gain absolu de la survie sans récidive et un bénéfice de survie très proche de la significativité statistique (p=0,06). Le bénéfice du traitement adjuvant est prouvé quels que soient le statut R0 vs R1, N+ vs N0 et pour tous les T. Pour les tumeurs de petite taille (T1 et T2) ces résultats sont à interpréter avec précaution en raison des faibles effectifs.
Les premiers résultats de l'essai RTOG 9704, comparant 5-fluorouracile à gemcitabine avant et après une radiochimiothérapie postopératoire confirment la supériorité de la gemcitabine (Regine WF et al 2007).
Au total, ces deux essais permettent de recommander un traitement adjuvant par Gemcitabine pendant 6 mois en tant que standard thérapeutique.

Références :
Neoptolemos JP, Stocken DD, Friess H , Bassi C , Dunn JA , Hickey H, et al.
A randomized trial of chemoradiotherapy and chemotherapy after resection of pancreatic cancer.
N Engl J Med 2004; 350: 1200-10.

Oettle H, Post S, Neuhaus P, et al.
Adjuvant chemotherapy with gemcitabine vs observation in patients undergoig curative-intent resection of pancreatic cancer : a randomized controlled trial.
JAMA. 2007; 297:267-77.

W.F.Regine, K.W.Winter, R.Abrahams, et al.
RTOG 9704 a phase III study of adjuvant pre and post chemoradiation (CRT) 5-FU vs.gemcitabine(G) for resected pancreatic adenocarcinoma.
J Clin Oncol,2006.24,(18S part I):4007

La chimiothérapie par gemcitabine seule, ou la radiochimiothérapie sont deux options thérapeutiques qui doivent être comparées dans un essai clinique pour les tumeurs opérées avec un résidu tumoral R1 ou R2. Hors essai, les deux thérapeutiques semblent acceptables.

Surveillance : aucune modalité particulière de surveillance n'est recommandée. La surveillance clinique peut être confiée au médecin traitant, et d'éventuels examens complémentaires seront réalisés en fonction des symptômes présentés.

Voir aussi le chapitre sur les essais cliniques.

Prise en charge d'une tumeur localement avancée non métastatique

Commentaires

La réponse au traitement initial doit faire reconsidérer la possibilité d'autres options thérapeutiques : exérèse chirurgicale ou radiochimiothérapie.

Voir aussi le chapitre sur les essais cliniques.

Prise en charge d'une tumeur métastatique

Commentaires

La chimiothérapie du cancer du pancréas est une chimiothérapie ambulatoire. L'état général du patient doit cependant permettre d'entreprendre un tel traitement.

L'ensemble des mesures symptomatiques n'est pas détaillé dans ce référentiel (cf référentiel soins de support). Une attention particulière doit être portée à la prise en charge de la douleur dans le cancer du pancréas, et à la douleur induite par les actes douloureux (biopsies).

Aucune polychimiothérapie n'a démontré de bénéfice en survie par rapport à la monothérapie, qui reste le traitement standard.
Plusieurs essais de phase III comparant la monothérapie à une association ont été conduits, que ce soit avec des agents de chimiothérapie (essentiellement le 5-FU, la capécitabine, le cisplatine et l'oxaliplatine) ou des thérapies ciblées.
Une méta-analyse critiquable a suggéré un gain de survie très modeste pour l'association à un sel de platine ou une fluoropyrimidine, dans le sous-groupe des patients en bon état général (Heinemann et al, 2006). Parmi les thérapeutiques ciblées, deux essais de phase III avec le bevacizumab ou le cetuximab présentés à l'ASCO 2007 se sont révélés négatifs La combinaison de gemcitabine avec l'erlotinib (Tarceva^®) a montré un faible avantage, mais statistiquement significatif pour la survie sans progression et la survie globale. Aussi modeste soit-il, et malgré sa signification clinique incertaine, ce résultat permet de considérer l'association gemcitabine / erlotinib comme une option de traitement de première ligne.

Références :
Heinemann V, Labianca R, Hinke A, Louvet C.
Increased survival using platinium analog combined with gemcitabine as compared to single-agent gemcitabine in advanced pancreatic cancer : pooled analysis of two randomized trials, the GERCOR/GISCAD intergroup study and a German multicenter study.
Ann Oncol. 2007;18:1652-9

Voir aussi le chapitre sur les essais cliniques.