Traitement de première ligne

Traitement chirurgical

  Le résidu tumoral post opératoire influant directement sur la survie, les patients doivent bénéficier autant que possible d'une exérèse la plus large possible en fonction des contraintes fonctionnelles (Stummer, 2011) après discussion en RCP de neuro-oncologie.

La chirurgie peut être préparée et assistée par les techniques usuelles (IRM multinodale, neuronavigation, échographie per opératoire ) ou en développement (stimulation per opératoire, éventuellement chez le patient éveillé de manière à améliorer la qualité de l’exérèse, IRM per opératoire). La résection fluoroguidée (5 ALA) améliore la qualité de l’exérèse et la survie des patients (Stummer, 2006). La diffusion de cette technique en France est en cours (STIC Pr Guyotat, Lyon).

Une IRM précoce sans et avec injection doit être pratiquée dans les 48 heures après le geste opératoire afin d'apprécier le volume du résidu tumoral. Une IRM plus tardive ne permet pas de faire la différence entre une prise de contraste d'origine tumorale ou cicatricielle (Mason, 2007). L’IRM précoce permet de guider l’irradiation et sert de référence avant la seconde IRM qui est pratiquée au moment du centrage pour diagnostiquer les tumeurs à recroissance rapide.

Une seconde IRM doit être pratiquée au moment du centrage de radiothérapie pour diagnostiquer les tumeurs à reprise évolutive rapide. Les IRM précoces et pré radiothérapie doivent être programmées en début de prise en charge pour limiter les délais.

  Place des implants imprégnés de carmustine (GLIADEL^®) :

il s'agit de pastilles correspondant à un polymère biodégradable imprégné d'une nitroso-urée (carmustine) que le neuro-chirurgien place dans la cavité d'exérèse tumorale. Le GLIADEL^® possède une AMM pour la première ligne et la récidive. Il ne peut être placé que si l'exérèse est complète ou quasi-complète. La mise en place de GLIADEL^® exige la preuve anatomo-pathologique préalable ou extemporané du diagnostic de GBM.

une étude randomisée a montré un avantage contre placebo chez 240 adultes présentant un gliome malin de haut grade nouvellement diagnostiqué et ayant subi une craniotomie initiale pour une résection tumorale (Westphal , 2003, 2006).

il faut tenir compte des complications possibles (poussée d'œdème peu sensible aux corticoïdes, abcès, retard de cicatrisation, fuite de LCR, méningite, crises convulsives, détérioration neurologique, hydrocéphalie) pouvant, quand elles surviennent concourir à l’altération de la qualité de vie (Bock, 2010).

La place du GLIADEL^® par rapport au schéma dit de Stupp n'est pas définie pour le traitement de première ligne. La combinaison d'un schéma de Stupp et de GLIADEL^® est possible (McGirt, 2008) mais il n'y pas d'étude randomisée testant son apport par rapport au protocole de Stupp seul. Plusieurs études rétrospectives rapportent l'utilisation de GLIADEL^®) suivie de témozolomide et de radiothérapie. Un bénéfice en termes de survie sans progression (médiane augmentée de 72.7 semaines sans GLIADEL^® à 89.6 semaines avec GLIADEL^®) est rapporté sans toxicité supplémentaire par (Rich, 2007), mais pas par d’autres auteurs (Noel, 2011). La tolérance du régime de Stupp après mise en place de GLIADEL^® est considérée comme satisfaisante (Salfati, 2011), même chez les personnes âgées (Chaichana, 2011b). La preuve de l’efficacité de cette stratégie combinée par rapport au schéma de Stupp seul mériterait une évaluation par une étude randomisée.

Il faut savoir que l'implantation de GLIADEL^® est un critère d'exclusion pour la plupart des essais thérapeutiques évaluant les nouvelles molécules.

La mise en place d'implants de carmustine (GLIADEL^®) en 1^ère intention peut être discutée comme une option en RCP pré opératoire (Hart, 2011).

Radiothérapie

  La radiothérapie doit être débutée dans un délai de 4 à 6 semaines après le geste chirurgical. L’influence du délai entre la chirurgie et l’instauration de la radiothérapie sur la survie fait l’objet de controverse. Elle serait délétère (Irwin, 2007), ou sans influence, voire bénéfique (Lawrence, 2011). En pratique cette période doit être comprise entre 4 et 6 semaines car un délai plus long ou plus court n’a pas été évalué.

  Une IRM doit être pratiquée juste avant la radiothérapie pour détecter les récidives post chirurgicales précoces et pour réaliser la fusion d’images.

Technique

Masque de contention

Scanner dosimétrique avec injection de produit de contraste iodé

Si possible, fusion avec l'imagerie IRM diagnostique pré opératoire et l’IRM refaite au moment du centrage

Délinéation des organes à risque.

Dose

Il faut conserver des fractions inférieures ou égales à 2 Gy par séance en radiothérapie standard.

En association avec le témozolomide, la dose standard est de 60 Gy en 30 fractions de 2 Gy par jour, 5 jours par semaine.

Volume

GTV : volume prenant le contraste (TDM injecté ou IRM T1 gadolinium) plus la cavité opératoire pour les tumeurs opérées.

CTV : le CTV correspond au GTV augmenté d'une marge concentrique de 20 mm. Ce CTV sera, si nécessaire, modifié pour satisfaire aux critères suivants :

- le CTV doit inclure la totalité de l'œdème péri tumoral (IRM T2 flair) + 5 mm

- le CTV est limité à 5 mm au-delà des limites anatomiques (sillon inter hémisphérique, faux du cerveau…) si elles ne sont pas franchies par la tumeur.

PTV : défini par une extension autour du CTV correspondant aux incertitudes de repositionnement, généralement de 3 à 5 mm.

Notion de Volume Maximal Irradiable (d’après Emami, 1991 ; Haberer, 2010 ; Lawrence, 2010) :

- un tiers du SNC ne doit pas recevoir plus de 60 Gy
- 2/3 pas plus de 50 Gy
- l’ensemble du cerveau ne doit pas recevoir plus de 45 Gy.

Pour les glioblastomes traités par 60 Gy, il ne faut donc pas que le volume irradié (qui est celui de la tumeur + 15 à 20 mm de marge et le tout en 3D volumétrique) dépasse 1/3 du cerveau.

La dose au tronc cérébral doit être <58 Gy et celle au niveau du chiasma doit être <60 Gy.

Cependant, ces limites ont été définies avec des techniques anciennes de radiothérapie et devraient être actualisées en fonction des progrès apportés par la radiothérapie conformationelle sans ou avec modulation d'intensité.

Chimiothérapie

Chimiothérapie concomitante

  Le protocole de Stupp (Stupp, 2005) qui associe une radiothérapie conformationnelle à la dose de 60 Gy et un traitement concomitant par le témozolomide oral quotidien (TEMODAL^®) est le schéma standard.

Le témozolomide est pris à jeun (ou 2 heures au moins après le repas précédent et 2 heures avant le repas suivant), une heure avant la radiothérapie, à la dose de 75 mg/m²/jour, week-end compris pendant toute la durée de la radiothérapie.

Un traitement anti-émétique par sétron peut être nécessaire au moins au début de la radiochimiothérapie (avec un relais secondaire par le métoclopramide ou la dompéridone pour éviter une constipation opiniâtre ou la survenue de céphalées liée au sétron).

Le risque faible mais réel d'aplasie grave et prolongée sous témozolomide justifie une surveillance hebdomadaire de la numération formule sanguine pendant la radio-chimiothérapie.

Une éruption cutanée peut nécessiter l'arrêt définitif ou transitoire du témozolomide selon son importance. La reprise du traitement sous corticoïdes et antihistaminiques peut être tentée.

Une lymphopénie est fréquente mais ne doit pas faire interrompre le traitement

Le risque de pneumopathie à Pneumocystis carinii, en particulier s'il y a prise de corticoïdes et une lymphopénie, justifie une antibioprophylaxie orale par cotrimoxazole (BACTRIM^® : 1 cp/jour 7j/7 ou BACTRIM FORTE^® :
3 cp/semaine), uniquement pendant la période de radiochimiothérapie, notamment si la dose de corticoïdes est forte. La BACTRIM^® doit être arrêté pendant la phase adjuvante (Stupp, 2010). En cas de toxicité cutanée ou hématologique au BACTRIM^®, l'alternative repose sur un traitement par aérosol de pentamidine (PENTACARINAT 300^® ; 1 aérosol par mois), plus coûteux et moins facile à mettre en œuvre (disponibilité du produit) que le BACTRIM^®.

Chimiothérapie adjuvante

  Le témozolomide est pris à jeun, à la dose de 150 mg/m²/jour pendant 5 jours pour la première cure. La dose doit être portée à 200 mg/m²/jour pendant 5 jours lors de la 2^ème cure s’il y a une bonne tolérance hématologique. Les cures sont répétées tous les 28 jours pour une durée de 6 cycles.

  Même s'il n'y a pas d'étude, beaucoup d'équipes poursuivent le témozolomide sur un rythme mensuel au delà de 6 mois, notamment en cas de résidu tumoral stable sur l'imagerie. Il ne semble pas y avoir de toxicité cumulative, notamment hématologique, qui empêche ce choix.

  Le témozolomide est pris à 2 heures du repas précédent et du repas suivant.

  Un traitement anti-émétique par sétron est à prescrire si besoin.

  Le risque faible mais réel d'aplasie grave et prolongée sous témozolomide justifie une surveillance mensuelle de la numération formule sanguine pendant la phase d'entretien.

  Comme pendant la phase concomitante, une éruption cutanée peut nécessiter l'arrêt définitif ou transitoire du témozolomide selon son importance. La reprise du traitement sous corticoïdes et antihistaminiques peut être tentée.

Traitements de support

  La corticothérapie à forte dose (dexaméthasone 8 à 16 mg/jour ou prednisolone 1 à 2 mg/kg/jour) permet souvent une amélioration clinique rapide de l’hypertension intracrânienne et/ou des déficits neurologiques. Elle doit être rapidement diminuée ou arrêtée dès que le traitement antitumoral (chirurgie, radiochimiothérapie) est efficace pour limiter les effets secondaires. Les corticoïdes ne doivent pas être prescrits à titre systématique s’il n’y a pas de symptômes après la chirurgie et/ou pendant la radiothérapie (Stupp, 2010).

  les médicaments anticomitiaux ne doivent être prescrits que s’il y a eu crise initialement ou au cours du suivi. Les médicaments de nouvelle génération, non-inducteurs des cytochromes P450 (lamotrigine, levetiracetam, prégabaline) en monothérapie doivent être préférés aux médicaments inducteurs (phénytoine, carbamazépime, phénobarbital) ou inhibiteurs enzymatiques (valproate de sodium).

  La prise en charge globale des GBM justifie d’autres soins de support (antalgiques, prévention des thromboses, anxiolytiques et antidépresseurs…) qui seront développés dans le référentiel ANOCEF/AFSOS en cours de rédaction.

Indications thérapeutiques selon les classes RPA

  L'examen clinique, un mini-mental test (MMSE) et le compte rendu opératoire permettent de classer le patient dans une des classes RPA suivantes (recursive partitioning analysis modifiée par l'EORTC; Mirimanoff, 06).

  Les patients appartenant aux classes RPA III et IV doivent être traités (niveau de preuve 1) selon le protocole de Stupp (Stupp, 2005) associant une radiothérapie conformationnelle à un traitement concomitant par le témozolomide oral (TEMODAL^®). La radiothérapie doit être débutée dans un délai maximum de 5 semaines après le geste chirurgical (Irwin, 07) :

  Les patients appartenant à la classe RPA V ne tirent qu'un bénéfice marginal mais non nul (augmentation modérée du pourcentage de longs survivants) de l'association témozolomide + radiothérapie (Stupp, 2009). Il peut donc être proposé :

soit l'association témozolomide + radiothérapie pour les patients les plus jeunes ayant un statut général et neurologique suffisant.

soit une radiothérapie seule en fractionnement classique ou sous une forme hypofractionnée concentrée pour les patients âgés selon l'état général.

soit la mise en place de soins palliatifs "optimisés" sans traitement spécifique à visée oncologique pour les patients ayant un statut OMS 3 ou 4.

soit l'inclusion dans un essai thérapeutique de stratégie de première ligne.

  Les patients appartenant à la classe RPA VI doivent essentiellement bénéficier de soins palliatifs (l'apport d'une chimiothérapie ou d'une radiothérapie n'est pas établi). La biopsie cérébrale est discutable lorsqu’un traitement antitumoral n’est pas retenu et si le diagnostic de probable GBM est porté sur les arguments remnologiques.

Particularités des patients âgés (Batchelor, 2011)

  La chirurgie peut être proposée aux patients âgés après discussion en RCP et évaluation gériatrique. Certains facteurs pronostics défavorables en pré opératoire peuvent inciter à l’abstention chirurgicale : indice de Karnofsky <80, BPCO, déficit moteur, trouble phasique, déficit cognitif, tumeur de plus de 4 cm (Chaichana, 2011).

  Pour les patients >70 ans, il peut être proposé :

soit le schéma de Stupp avec témozolomide et radiothérapie qui peut être proposé pour les patients âgés sélectionnés, en bon état général, ayant une tumeur réséquée en sachant que l'on manque de données d'efficacité pour ce groupe de patients de plus de 70 ans qui n'étaient pas inclus dans l'étude de Stupp.

soit une radiothérapie seule :

soit 50 Gy en 25 fractions de 2 Gy (Keime-Guibert, 2007) qui se révèle plus efficace que les soins palliatifs

soit 40,5 Gy en 15 fractions de 2,7 Gy ce qui est équivalent en termes de résultat à 60 Gy en 30 fractions (Roa, 2004)

soit du témozolomide seul :

l’étude TAG a évalué en phase II une chimiothérapie par Témozolomide dans le traitement des gliomes malins supratentoriels des sujets de 70 ans et plus, présentant un état fonctionnel altéré avec IK <70 (Gállego Pérez-Larraya , 2011). La tolérance est satisfaisante ; une amélioration des symptômes est observée chez 33 % des patients. La survie semble prolongée par rapport à une série historique utilisant les seuls soins palliatifs.

L'Etude Nordic Glioma a montré une survie équivalente entre radiothérapie versus chimiothérapie exclusive par témozolomide chez les patients de plus de 60 ans (Malstrom, 2010).

Traitements des récidives

  La récidive (progression vraie) doit être différenciée d'une pseudo-progression (PP) qui survient de 1 à 12 semaines après une radiochimiothérapie avec témozolomide (jusqu'à 40 % de PP dans certaines séries). La pseudo-progression n'est pas de mauvais pronostic, au contraire (Taal, 2008; Sanghera, 2010). En cas de doute, une nouvelle IRM avec séquence de perfusion (perfusion en théorie non augmentée en cas de PP) doit être proposée après 4 semaines de corticothérapie.

  La stratégie thérapeutique devant une récidive doit être discutée en RCP.

Une reprise neurochirurgicale peut être discutée si la tumeur est limitée en zone non fonctionnelle. La chirurgie semble bénéfique chez des patients sélectionnés (Lonjon, 2010).

L'insertion d'implants de carmustine (GLIADEL^®) est inscrit dans l’AMM en seconde ligne. Cependant son bénéfice dans cette situation n’est pas démontré (Hart, 2011).

Une ré-irradiation peut être discutée, en conditions stéréotaxiques, en tenant compte de la dose déjà délivrée et du délai (Noël, 2004; Combs, 2005; Patel, 2009). L’apport de la ré-irradiation par rapport à la prise en charge médicale mériterait d’être évalué par une étude randomisée.
Les aspects techniques de la réirradiation devraient faire l'objet d'une recherche de consensus. A titre d'exemple, il est proposé par l'équipe de Dijon, une irradiation uniquement sur la zone prenant le contraste en T1 gadolinium avec une marge de 5 mm ; 30 Gy en 5 fractions de 6 Gy.

  Chimiothérapie et traitements anti-angiogéniques de 2^ème ligne : pour les patients éligibles, l'inclusion dans les essais thérapeutiques est souhaitable. Les patients porteurs de tumeurs cérébrales peuvent et doivent participer aux essais de phase 1 (Wen, 2011). Hors essais et si l'état général et le statut neurologique le permettent, on peut proposer un traitement de seconde ligne en reconnaissant qu’il n’ y a pas de standard :

Bélustine, nitroso-urée en monothérapie per os : 130 mg/m² à J1 ; une prise orale toutes les 6 semaines. Le taux de réponse est faible (environ 15 %). La toxicité hématologique, notamment sur les plaquettes est marquée. L'effet sur la survie à 6 mois n'est pas démontré.

Carmustine IV (schéma adopté dans les études de l'EORTC) : 30 mg/m²/j x 3 jours avec reprise à J56. Le taux de réponse et l'impact sur la survie de cette nitroso-urée injectable sont les mêmes que ceux de la Belustine.

Fotemustine IV (MUPHORAN^®) : cette autre nitroso-urée injectable a une AMM pour les tumeurs cérébrales. Elle a une toxicité hématologique comme les autres nitroso-urées. Elle peut être utilisée selon le schéma de l’AMM : 100 mg/m² à J1, J7 et J14 puis repos thérapeutique de 4-5 semaines puis entretien par 100 mg/m² toutes les 3 semaines. Il y a alors 20 % de survie sans progression à 6 mois ; la médiane de survie est de 6 mois (Brandes, 2009). Addeo (2011) a proposé un autre schéma : fotemustine IV , 80 mg/m² toutes les 2 semaines pendant 5 fois puis toutes les 4 semaines. Ce schéma semble induire moins de thrombopénies et pourrait être plus efficace avec une survie sans progression de 61 % à 6 mois et une médiane de survie à 11.1 mois.

Schéma PCV : il est plus complexe à utiliser et son avantage en termes de survie par rapport aux nitroso-urées en monothérapie n'est pas démontré. Ce schéma tend donc à être moins employé pour les récidives de GBM et à être réservé aux gliomes de grade II et III. Un cycle toutes les 8 semaines peut être proposé :

procarbazine : 60 mg/m²/jour per os de J8 à J21

CCNU (bélustine) : 110 mg/m² per os J1

vincristine : 1,4 mg/m²/jour (ne pas dépasser 2 mg) à J8 et J29.

Carboplatine + étoposide : cette association produit de 20 à 30 % de réponses pour des gliomes de haut grade récidivants (Jeremic 1992 ; Watanabe 2002 ; Franceschi 2004) mais son impact sur la survie sans progression et la survie globale parait faible.

Reprise du témozolomide :

soit à dose standard = 150-200 mg/m²/j x 5 jours toutes les 4 semaines, notamment s’il y a eu un intervalle libre entre l’arrêt du schéma adjuvant et la récidive.

soit sous forme intensifiée. Ces schémas ont été proposés pour saturer la Methyl-Guanine-Méthyl-Transférase (MGMT) et pour limiter ainsi la résistance au témozolomide (Neyns, 2008). Cependant la preuve de leur efficacité supérieure au schéma standard n’a pas été apportée par une étude randomisée (Easaw, 2011).

- Témozolomide : 75- 100 mg/m²/jour en semi-continu 21 jours sur 28. Le premier cycle doit être donné à 75 mg/m²/jour pendant 21 jours avec NFS hebdomadaires pour tester la tolérance hématologique.

- Temozolomide = 150 mg/m^2/jour de J1 à J7 et de J15 à J21. Reprise à J28 (Wick, 2007).

- Temozolomide continu : 50 mg/m²/jour (Perry, 2010).

Bévacizumab (AVASTIN^®) : 10 mg/kg en IV sur 90 min tous les 15 jours. Cet anticorps monoclonal humanisé ciblant le VEGF permet d'obtenir environ 50 % de réponses chez les patients porteurs de GBM en rechute après radiochimiothérapie. La survie sans progression à 6 mois est de l’ordre de 40 % (Vredenburgh, 2007 a et b). La confirmation de ce taux de réponses élevé par plusieurs autres équipes avec une tolérance acceptable incite à utiliser ce schéma dès que la preuve de la première récidive est acquise, avant l'aggravation des déficits neurologiques (Wong, 2011). Le bévacizumab a été enregistré par le FDA aux Etats Unis mais pas par l’Agence Européenne du Médicament en raison du manque de preuve directe d’augmentation de la survie. Le bévacizumab augmente avec certitude la survie sans progression à 6 mois par rapport aux nitroso-urées, mais peut être pas la survie globale. Un essai de l’EORTC est en cours pour répondre à cette question. Le bévacizumab est généralement bien toléré. Une hémorragie intratumorale est la complication la plus redoutée (environ 3 %) ; la survenue de thromboses veineuses, avec ou sans embolie pulmonaire, est fréquente (10 %) mais n’empêche pas la poursuite du bévacizumab sous anticoagulation par HBPM. La leuco-encéphalopathie postérieure est rare (< 1 %) et de diagnostic difficile dans le contexte de tumeur cérébrale. Les épistaxis sont fréquentes et généralement bénignes. Une hypertension artérielle (30 % ) doit être dépistée et traitée. La recherche d’une protéinurie par bandelette urinaire est systématique avant chaque cure. L’administration d’AVASTIN^® peut être poursuivie tant que la protéinurie ne dépasse pas 2 g/jour.

L’évaluation de la réponse au bévacizumab est difficile car les réponses cliniques et en imagerie ne sont pas toujours corrélées. L’imagerie sous-estime l’infiltration tumorale qui n’est pas le siège d’une néo-angiogenèse avec rupture de la barrière hémato-cérébrale ou d’un œdème tumoral. L’évaluation de la réponse globale doit être faite selon les critères cliniques et IRM selon les critères RANO.

L’association irinotécan/bévacizumab (CAMPTO^® 125 mg/m² tous les 15 jours et AVASTIN^® 10 mg/kg tous les 15 jours) n’apporte pas d’avantage en survie par rapport au bévacizumab seul (10 mg/kg tous les 15 jours) et parait plus mal tolérée, notamment sur le plan digestif (Friedman, 2009).

Les associations d'autres molécules avec le bévacizumab n'ont pas fait leurs preuves et doivent être réalisées dans le cadre d'essais ou de registres.

Evaluation et suivi post thérapeutique

  L'évaluation clinique postthérapeutique et le suivi sont organisés en alternance par les neurologues/neuro-oncologues, neurochirurgiens, radiothérapeutes et oncologues en fonction des techniques proposées et des habitudes locales.

  Une consultation au moins annuelle avec le radiothérapeute est recommandée par l'INCa.

  L’évaluation clinique est essentielle. Elle apprécie à la fois l’état général (échelle OMS ou indice de Karnofsky), le statut cognitif avec au minimum un Mini-Mental Status (MMS), les déficits neurologiques, au mieux en utilisant l’échelle du MRC, la qualité de vie et le retentissement social et familial de la maladie.

Echelle de performance neurologique ou statut neurologique (SN)( Bleehen et al.1991)

  Les évaluations par IRM ne se justifient (si possible toujours par le même radiologue expert ou au moins par le même centre sur le même type d’appareil 1,5 ou 3T afin d'améliorer la reproductibilité) que si une option thérapeutique de seconde ligne est susceptible d'être proposée. Une IRM toutes les 8-10 semaines est alors proposée. La première IRM peut être programmée entre la 8^ème et la 12^ème semaine après la radiothérapie. Une IRM plus précoce après la radiothérapie est difficile à interpréter en raison des remaniements tissulaires. Elle est donc inutile, sauf en cas de dégradation clinique pour faire la preuve entre vraie et fausse progression.

  Des critères d’évaluation par l’IRM de la réponse au traitement ont été proposés par le RANO working group (Wen et al, 2010) pour améliorer les anciens critères de Mc Donald.

Critères RANO (Wen et al, 2010)

REPONSE	CRITERES CLINIQUES	CRITERES IRM	REMARQUES
Réponse complète (RC)	Demande tous les critères suivants :   amélioration ou stabilité clinique   sevrage complet des corticoïdes (sauf posologie de substitution)	Disparition complète des lésions mesurables et non mesurables prenant le contraste (T 1 gadolinium) pendant au moins 4 semaines   Diminution ou stabilité du signal T2/FLAIR   Pas de nouvelles lésions.	Les patients n’ayant que des lésions non mesurables ne peuvent pas être classés en RC mais simplement en stabilisation
Réponse partielle (RP)	Demande tous les critères suivants :   amélioration ou stabilité clinique   dose stable ou diminuée des corticoïdes	Diminution de 50 % ou plus de la somme des produits des diamètres perpendiculaires des lésions prenant le contraste par rapport à l’examen de référence   Pas de nouvelles lésions mesurables ou non mesurables   Diminution ou stabilité du signal T2/FLAIR sous une dose stable ou diminuée de corticoïdes.	Les patients n’ayant que des lésions non mesurables ne peuvent pas être classés en RC mais simplement en stabilisation
Stabilité	Demande tous les critères suivants :   absence de réponse complète, partielle ou de progression   dose stable ou diminuée des corticoïdes	Diminution ou stabilité du signal T2/FLAIR sous une dose stable ou diminuée de corticoïdes.
Progression	Détérioration clinique non attribuable à une autre cause que la tumeur (épilepsie, effets adverses de médicaments, complication des traitements, accident vasculaire, infection)   augmentation de la dose des corticoïdes rendue nécessaire par la détérioration clinique	Augmentation de 25 % ou plus de la somme des produits des diamètres perpendiculaires des lésions prenant le contraste par rapport à l’examen ayant mesuré les dimensions tumorales les plus faibles (soit avant le traitement, soit au moment de la meilleure réponse)   augmentation du signal T2/FLAIR non lié à une comorbidité : irradiation, démyélinisation, accident ischémique, infection, épilepsie, modifications post-opératoires, autres effets des traitements   Toutes nouvelles lésions mesurables ou non mesurables   Absence de nouvelle évaluation IRM liée au décès ou à la détérioration clinique.

Essais cliniques

Essais terminés ou clos

  L'EORTC/RTOG 0525 a terminé une étude clinique pour les patients de classe RPA III et IV. Cette étude a évalué l'impact de l'augmentation d'intensité du témozolomide d'entretien aprés la phase de radiochimiothérapie : témozolomide 21 jours/28 contre schéma usuel 5 jours/28. Il n’ y a pas de différence en terme d’efficacité entre les deux modes d’administration du TMZ. L’augmentation d’intensité du TMZ induit plus de lymphopénie et de fatigue. Cette étude confirme la signification pronostique de la méthylation de MGMT dans le glioblastome (Gilbert, 11).

  L’essai AVAGLIO est un essai de phase III randomisé qui a évalué l’apport du bévacimab ajouté au protocole de Stupp par rapport au régime de Stupp seul. Les inclusions sont terminées. La tolérance est satisfaisante. Les résultats seront disponibles en 2012 (Chinot, 11).

  L’essai CENTRIC a évalué l’apport du Cilengitide, un inhibiteur d’intégrine, au protocole de Stupp par rapport au régime de Stupp seul dans les glioblastomes de novo MGMT méthylés. Les inclusions sont terminées. Les résultats seront disponibles en 2012.

  L’essai CORE a évalué l’apport du Cilengitide au protocole Stupp dans les glioblastomes MGMT non méthylés. Les inclusions viennent de se terminer.

  L’essai de phase II randomisé de l'ANOCEF (TEMAVIR) a évalué un traitement néo adjuvant et adjuvant par irinotécan et bévacizumab encadrant une radiochimiothérapie avec témozolomide par rapport au schéma de Stupp dans les GBM non résécables de classe RPA V. Les résultats définitifs pour la survie globale sont attendus en 2012 (Chauffert, 11).

  L'étude TEMOFRAC est une étude multicentrique de phase II qui a testé une association concomitante irradiation cérébrale ultra-fractionnée et de témozolomide pour des glioblastomes multiformes inopérables de novo. Une survie encourageante est obtenue pour ces malades avec des facteurs pronostiques défavorables (Beauchesnes, 11).

  Une étude pilote du groupe NENO a montré la faisabilité de l’association bévacizumab et fotémustine selon le schéma d’Addeo dans les GBM récivants (Muller, ANOCEF, 2011).

Essais ouverts

  L’étude ATAG poursuit les mêmes objectifs que l’étude TAG en ajoutant du bévacizumab au témozolomide chez des patients âgés de plus de 70 ans ayant un glioblastome supratentoriel et un état fonctionnel altéré (index de Karnofsky <70) (correspondant JY Delattre).

  Une étude de phase III (EORTC 26062-22061) concerne les sujets de plus de 70 ans. Elle randomise la radiothérapie seule (40 Gy) contre la radiothérapie (40 Gy) associée au témozolomide selon le schéma de Stupp.

  L’essai EORTC 26101 est une étude de phase II randomisée qui explore la séquence bévacizumab et lomustine chez les patients en première récidive de GBM (correspondant L Taillandier).

  Un essai de phase I d’escalade de dose de la radiothérapie avec modulation d’intensité et boost intégré avec témozolomide dans le traitement des glioblastomes de l’adulte est en cours au Centre GF Leclerc (correspondant G Truc).

Essais en préparation (organisé par ou avec participation du groupe NENO)

  Un essai de vaccination adjuvante ciblant le récepteur EGFR3, associé au régime de Stupp, sera ouvert au sein du groupe NENO en 2012 (correspondant L Taillandier).

  Un essai de phase II randomisé (TEMOBEVA) évaluant l’impact de l’association Bévacizumab/Temozolomide en première intention par rapport au Temozolomide seul avant la radiochimiothérapie chez les patients porteurs de signes neurologiques majeurs ou sévères est en préparation par le groupe NENO et l’ANOCEF (correspondant B Chauffert).

  Un autre essai de phase II monobras utilisant témozolomide et bévacizumab chez les patients porteurs de GBM massifs (plus du tiers du cerveau) ou multifocaux est en préparation (correspondant B Chauffert). L’intérêt d’une irradiation stéréotaxique pourrait être évalué pour certains patients porteurs de formes multicentriques en termes de tolérance et de contrôle tumoral.

  Un essai randomisé de phase II à 3 bras évaluant l’impact de l’association bévacizumab/fotémustine par rapport à fotémustine seule ou bévacizumab seul lors de la première récidive de GBM est en préparation en collaboration avec le groupe de Turin. Cet essai sera ouvert aux équipes NENO ne participant pas à l’étude EORTC (correspondant à déterminer).

  Un essai de phase I évaluant la tolérance et l’efficacité de l’idarubicine par voie intracarotidienne dans les gliomes de haut grade réfractaires sera ouvert au CHU d’Amiens à l’automne 2011 (correspondant B Chauffert).

  Une étude randomisée de phase II avec radiothérapie ultra-fractionnée et témozolomide versus Stupp classique (TEMOFRAC-2) est en préparation pour des GBM opérés (correspondant P Beauchesne).

Bibliographie

  Addeo R, Caraglia M, De Santi MS, Montella L, et al.
A new schedule of fotemustine in temozolomide-pretreated patients with relapsing glioblastoma.
J Neurooncol. 2011;102(3):417-24.

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