Généralités

  Le choix de la prise en charge concernant les gliomes de grade II OMS ou gliomes diffus de bas grade est essentiellement dicté par l'histoire naturelle (croissance progressive puis dégénérescence) et le rapport bénéfice/risque des traitements avec comme objectif principal le maintien d'une qualité de vie optimale pendant la période la plus longue possible.

  Les gliomes de grade II OMS sont classiquement révélés par une crise d'épilepsie et plus exceptionnellement par un déficit neurologique ou une hypertension intracrânienne. Une découverte fortuite est possible. La médiane de survie est classiquement de 8 à 10 ans. Elle tend à s’accroitre progressivement sous couvert du développement de la chirurgie fonctionnelle en articulation aux stratégies complémentaires associant chimiothérapie et radiothérapie (Chang EF, 2011 – Sanai N, 2009). Toutefois, la population est particulièrement hétérogène.

  Le diagnostic de présomption repose sur la neuro-imagerie.

Imagerie

  Le scanner (lésion hypodense non rehaussée et parfois calcifiée) doit être clairement délaissé au profit de l'IRM.

  En IRM, la lésion se présente en T2/Flair sous la forme d'un hypersignal avec un bord plus ou moins net et un épicentre situé dans la substance blanche. Les oligodendrogliomes sont plus superficiels. La tumeur s'étend le long des faisceaux de substance blanche. Les principales localisations sont représentées par la région précentrale et fronto-mésiale, l'aire motrice supplémentaire et l'insula. La lésion peut s'étendre sur plusieurs lobes.

Recommandations radiologiques

Séquences IRM

Séquences IRM

au minimum : coupes sagittales T2, axiales T1 SE, injection de Gadolinium, axiales Flair, axiales T1 SE, Frontales 3D.

si possible (1) : diffusion/perfusion (analyse en centro-tumoral)

si possible (2) : spectro-MR (avec régions d'intérêt centro-tumorale, en périphérie lésionnelle et intermédiaire) permettant d’apprécier l’extension le long des faisceaux (IRM par tenseur de diffusion).

Suivi IRM

Fréquence du suivi IRM

Au diagnostic, avant traitement, 2 IRM à au moins 3 mois d'intervalle (calcul de la pente de progression)

Si indication de chirurgie : <48h idéal <24h - 1 IRM post opératoire précoce (<72h) afin d'évaluer la présence d'un résidu et de discuter d'une éventuelle reprise chirurgicale précoce - puis 1 IRM à 3 mois - puis, en l'absence de traitement complémentaire mis en place, une IRM semestrielle.

Si absence de chirurgie : 1 IRM semestrielle

Si radiothérapie :             - 1 IRM à 3 mois puis à 6 mois             - reprise ultérieure, en l'absence de facteurs de gravité, d'une surveillance               semestrielle

Si chimiothérapie : 1 IRM tous les 3/4 mois.

Facteurs pronostiques

  Un certain nombre de facteurs pronostiques spontanés sont discutés. Ils figurent dans le tableau ci-dessous.

Facteurs pronostiques spontanés

âge (variable continue)

présence d'un déficit neurologique

volume (à titre indicatif diamètre moyen >6 cm)

présence de prises de contraste pouvant témoigner d'une transformation anaplasique (la présence d'un rehaussement minime ou mal limité n'est pas obligatoirement péjoratif)

croissance du diamètre moyen supérieure à 4 mm par an calculé par extrapolation sur 2 IRM successives à 3 ou 4 mois d’intervalle.

  Il faut insister sur deux des principaux facteurs pronostiques : la pente de progression (augmentation à six mois du diamètre moyen supérieure à 4 mm) et l'apparition d'une prise de contraste. Ces deux situations doivent faire discuter une prise en charge identique à celle d'un gliome anaplasique.

  La place précise des délétions 1p19q et de la méthylation du promoteur de MGMT reste à déterminer tant sur le plan pronostique que thérapeutique. Il n’est pas recommandé d’en tenir compte à l’échelon individuel.

Chirurgie

  En ce qui concerne le traitement, la chirurgie demeure l'élément central de la prise en charge (Sanai 2008). Il a clairement été montré qu'une exérèse totale (absence d'hyper T2/Flair résiduel) ou subtotale permettait de modifier l'histoire naturelle. Son indication devra donc toujours être considérée (facteur pronostique thérapeutique le plus puissant).

  Cette chirurgie devra toujours être précédée d'un bilan neuro-psychologique et orthophonique (régions langagières). Une IRM fonctionnelle (régions motrices et langagières) et si possible une imagerie par tenseur de diffusion (afin d'apprécier le retentissement sur les faisceaux de connexion) pourront être envisagées. Ces examens devront néanmoins être interprétés avec précaution.

  Quand l’indication est retenue, la chirurgie sera réalisée par une équipe entraînée. Le patient sera éveillé pour les lésions de l’hémisphère dominant mais aussi pour celles de l’hémisphère non dominant si la latéralité n’a pu être déterminée précisément en pré opératoire. Le but de la chirurgie est de réaliser une exérèse la plus large possible (jusqu’aux limites fonctionnelles). Elle sera aidée par l’échographie per opératoire (permettant de repérer les limites de la tumeur) et la stimulation per opératoire corticale de manière à repérer les zones fonctionnelles corticales motrices, sensitives et langagières (la stimulation corticale fonctionnelle produit une réponse « positive » pour les fonctions motrices ou sensitives et bloque les fonctions langagières) et sous corticale (repérage des faisceaux profonds tels, par exemple, le faisceau unciné ou arqué). Durant l’intervention le patient pourra être amené à réaliser diverses tâches sous contrôle d’un(e) orthophoniste et/ou d’un(e) neuropsychologue.

Bilan pré-chirurgical

2 IRM à 3 mois incluant dans la mesure du possible des séquences de perfusion et une spectroscopie

bilan neuropsychologique standard systématique

bilan orthophonique standard (régions langagières)

IRM fonctionnelle (régions motrices et langagières)

tenseur de diffusion (DTI) (option).

Radiothérapie

  La place de la radiothérapie dans le traitement des gliomes de grade II reste une question largement débattue. Si la plupart des équipes s'accorde sur l'absence d'indication en cas d'exérèse chirurgicale complète, les attitudes restent controversées en cas d'inopérabilité, de résection partielle ou de ré-évolution tumorale non accessible à un second geste d'exérèse.

  L'indication mais aussi le moment de la radiothérapie post opératoire, immédiate ou différée est une question encore débattue. En effet, l'essai prospectif EORTC 22845 (Karim 2002 ; Van den bent 2005) n'a pas montré de différence de survie. En l'absence de bénéfice documenté pour le traitement précoce et en l'absence d'inclusion du patient au sein d'une étude clinique, nombre d'équipes préconisent de différer cette dernière pour retarder la potentielle neurotoxicité.

  La détermination des volumes cibles se fera avec l'aide de l'IRM, le cas échéant couplée aux séquences spectro et/ou perfusion :

T non opérée

GTV : hypersignal IRM T2 ou flair

CTV : GTV + 5 mm (Pu 1995)

PTV : CTV + 3 à 5 mm

T opérée

GTV : cavité opératoire (IRM T2 flair post op) ± résidu (IRM T2 flair)

CTV : GTV + 5  mm

PTV : CTV + 3 à 5 mm

  Dose : 54 Gy en 27 fractions (5 fractions par semaine) ou 54 Gy en 30 fraction de 1,8 Gy, 1 fraction par jour, 5 fractions par semaine voire 45 Gy avec un étalement et un fractionnement standard (EORTC 22884).

  Le choix est laissé au radiothérapeute selon le volume tumoral.

Chimiothérapie

  Tout comme la radiothérapie, sa place reste débattue. Elle est actuellement (hors essais cliniques) volontiers proposée en première intention en cas de progression clinique et/ou radiologique jugée significative et en l'absence d'indication chirurgicale ou en pré opératoire pour réduire le volume d’une lésion envahissant une zone fonctionnelle et la rendre accessible à la chirurgie. Le témozolomide est le plus souvent discuté avant l'association PCV (procarbazine, CCNU, vincristine) pour des raisons de tolérance. En cas d'efficacité et de tolérance satisfaisante, la durée du traitement demeure débattue (12, 18 ou 24 mois de traitement pour le témozolomide ; maximum 6 cycles de PCV en raison du risque de fibrose pulmonaire et de toxicité hématologique cumulative).

Schéma PCV :

- procarbazine : 60 mg/m²/jour per os de J8 à J21

- CCNU (bélustine): 110 mg/m² per os J1

- vincristine: 1,4 mg/m²/jour (ne pas dépasser 2 mg) à J8 et J29

Témozolomide à dose standard :
150-200 mg/m²/j x 5 jours toutes les 4 semaines s’il y a eu un intervalle libre entre l’arrêt du schéma adjuvant et la récidive

Témozolomide sous forme intensifiée :

- Témozolomide : 75- 100 mg/m²/jour en semi-continu 21 jours sur 28. Ce schéma prolongé permet d'atténuer les résistances par amplification de l'enzyme MGMT de réparation de l'ADN (Neyns, 2008). Le premier cycle doit être donné à 75 mg/m²/jour pendant 21 jours avec NFS hebdomadaires pour tester la tolérance hématologique.

- Temozolomide = 150mg/m²/jour de J1 à J7 et de J15 à J21. Reprise à J28 (Wick, 2007).

  Son indication est proposée par certaines équipes en situation néo-adjuvante pré-chirurgicale (Blonski, 2011).

Suivi selon le statut opératoire

  En cas d’exérèse, comme nous l’avons signalé dans le chapitre imagerie, une IRM post opératoire à moins de 48 heures est recommandée. Elle sera suivie d'un examen à 3 mois et tous les six mois à la fois clinique et IRM.

Suivi post chirurgical

IRM 72 heures post opératoire

IRM + bilan clinique + bilan neuropsychologique ± orthophonique à 3 mois (les deux derniers points pouvant être différés lors de l'évaluation à 9 mois)

Evaluation clinicoradiologique semestrielle.

  Si l'étude pré opératoire ne permet pas d'envisager une exérèse satisfaisante (sous entendu avec un résidu >10 cc ou avec un risque de séquelles), les 3 options reposent sur la surveillance (malades « peu » symptomatiques, pente très lente <1), la radiothérapie (pas de différence sur la survie globale si réalisation précoce ou tardive mais neurotoxicité potentielle) ou la chimiothérapie (impact favorable sur les symptômes, impact sur la survie non précisé).

  Il est évident qu'avant de mettre en place un traitement oncologique chez un malade non opéré, une biopsie devra systématiquement être réalisée.

  Essais cliniques

  Il existe en France un PHRC en cours intitulé « IMPACT DE LA TUMEUR ET DES TRAITEMENTS (CHIRURGIE, RADIOTHERAPIE, CHIMIOTHERAPIE) SUR LES FONCTIONS NEUROCOGNITIVES ET LA QUALITE DE VIE DE PATIENTS ADULTES PRIS EN CHARGE POUR UN GLIOME DE GRADE II OMS : ETUDE PROSPECTIVE, MULTICENTRIQUE LONGITUDINALE »

Recommandations

  En conclusion, il n'y a pas d'attitude standard en matière de gliome de grade II.

  Il est indispensable à chaque évaluation de disposer d'un avis multidisciplinaire spécialisé.
  Le suivi clinico-radiologique spécialisé est essentiel.
  La chirurgie demeure le traitement de référence.
  La chimiothérapie est un traitement « complémentaire » qui peut être proposé de première intention en raison de sa bonne tolérance habituelle, de son articulation potentielle documentée avec la chirurgie, de l’absence de neurotoxicité évidente à moyen et long terme et de son impact favorable sur l’épilepsie.
  La radiothérapie peut être discutée dans le même créneau même si sa neurotoxicité potentielle à long terme et le fait que son efficacité soit identique selon son moment de réalisation (précoce ou tardif) fait qu’elle est plus fréquemment réalisée de manière différée.
  La rééducation orthophonique voire cognitive fait partie intégrante de la prise en charge.
  L'inclusion des patients dans des essais doit être favorisée même si ces derniers sont peu nombreux.

Recommandations générales

Pas d'attitude standard

Discussion multidisciplinaire lors de chaque évaluation

Etudes cliniques à privilégier

  L'arbre décisionnel est rapporté ci-dessous.

Bibliographie

  Blonski M, Taillandier L, Herbet G, Maldonado IL, et al.
Combination of neoadjuvant chemotherapy followed by surgical resection as a new strategy for WHO grade II gliomas: a study of cognitive status and quality of life.
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  Bonnetblanc F. Desmurget M, Duffau H.
Low grade gliomas and cerebral plasticity : fundamental and clinical implications.
Med Sci 2006;22:389-394.

  Brown PD.
Low-grade gliomas: the debate continues.
Curr Oncol Rep 2006;24:1236-1245.

  Cavaliere R, Lopes MB, Schiff D.
Low grade gliomas: an update on pathology and therapy.
Lancet Neurol. 2005;4:760-70.

  Chang EF, Clark A, Smith JS, Polley MY, et al.
Functional mapping-guided resection of low-grade gliomas in eloquent areas of the brain: improvement of long-term survival. Clinical article.
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The anatomo-functional connectivity of language revisited. New insights provided by electrostimulation and tractography.
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New concepts in surgery of WHO grade II gliomas : functional brain mapping, connectionism and plasticity--a review.
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  Sanai N, Berger MS.
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