Généralités

  Les gliomes de grade III (astrocytomes, oligodendrogliomes et tumeurs mixtes anaplasiques) sont des tumeurs cérébrales rares (5 à 15 % des tumeurs cérébrales) dont l'incidence semble augmenter. Ce sont des gliomes malins (grade III de l'OMS) qui peuvent se développer de novo ou résulter de la progression d'une tumeur (astrocytomes, oligodendrogliome) de bas grade (grade II de l'OMS). Ils surviennent chez l'adulte plus volontiers au cours de la quatrième décennie (sex ratio H/F : 1,1/1).

Clinique

  Ils s'expriment de manière non spécifique, le plus souvent par des crises épileptiques, un déficit neurologique progressif ou une hypertension intracrânienne.

Imagerie

  Ces tumeurs peuvent comporter des calcifications visibles en TDM, qui peuvent masquer une prise de contraste. Celle-ci sera alors recherchée en IRM. La tumeur est plus volontiers de topographie fronto-pariétale (lobes dont la surface est la plus grande). La lésion est hétérogène, en hyposignal T1 et hypersignal T2. Elle possède un contour plus ou moins net et une portion centrale kystique ou hétérogène avec foyers de nécrose. La tumeur est entourée d'œdème et se caractérise par un rehaussement "en flaque", homogène ou parfois en anneau périphérique, en T1 après injection de gadolinium.

Histologie

  L'existence en France de plusieurs classifications (Figarella-Branger, 2005) complique l'interprétation anatomo-pathologique. Certaines tumeurs sont des oligodendrogliomes purs, d'autres présentent des éléments mini-gémistocytiques, d'autres enfin sont constituées d'une double population cellulaire tumorale, oligodendrogliale et astrocytaire. Par contre, les glioblastomes à contingent oligodendroglial (GBMO) ne rentrent pas dans cette catégorie tumorale.

  Classification de l'OMS (Figarella-Branger, 2008) : les tumeurs sont classées selon la différenciation, la densité cellulaire, les atypies cytonucléaires, de l'activité mitotique, la nécrose et la prolifération vasculaire. On distingue les oligodendrogliomes, les astrocytmes et les oligo-astrocytomes anaplasiques (ou de grade III). Les tumeurs anaplasiques sont densément cellulaires, avec des atypies cytonucléaires marquées et de nombreuses mitoses. Une prolifération vasculaire et des foyers de nécrose peuvent être observés.

  Classification de l'Hôpital Sainte Anne. On distingue ici les gliomes de grade A (absence d'hyperplasie endothéliale et absence de prise de contraste après injection de gadolinium en IRM) et les gliomes de grade B (avec hyperplasie vasculaire et/ou prise de contraste après injection de gadolinium en IRM).

  Les définitions qui en sont données font que grade II et grade A d'une part, grade III et grade B d'autre part ne sont pas assimilables.

  Il est également nécessaire de rechercher sur les pièces d’exérèse ou sur les biopsies une délétion 1p19q, ainsi que d’évaluer IDH1, P53 qui peuvent avoir un intérêt pour guider la prise en charge des patients. Ainsi, une co-délétion 1p/19q correspondrait à des tumeurs de meilleur pronostic et peut être de meilleure chimio-sensibilité au PCV (procarbazine, CCNU, vincristine) et au TMZ (Idbaih A, 2007).

Traitement de première ligne

  Il existe une grande hétérogénéité de prise en charge de ces tumeurs dans le choix des traitements complémentaires. La place et la chronologie de la radiothérapie et de la chimiothérapie n'est pas clairement définie. Il n'y a actuellement pas de standard de soins.

Chirurgie

  Le traitement de 1^ère ligne comporte, si cela est possible, une chirurgie d'exérèse la plus complète possible (mêmes recommandations que dans les glioblastomes). Sinon des biopsies devront de principe être envisagées.

Radiothérapie

  La technique de radiothérapie est identique à celle des glioblastomes.

Chimiothérapie et thérapie ciblée

  Il n'existe pas de consensus pour la prise en charge post opératoire de 1ère ligne. Les options thérapeutiques sont : radiothérapie seule, radiothérapie avec TMZ, TMZ seul et PCV.

  En pratique, le TMZ est la chimiothérapie souvent proposée en 1^ère intention en raison de sa meilleure tolérance et de sa facilité d'administration (per os).

  La mise d'implants de carmustine peut être envisagée (AMM). Dans tous les cas, il est souhaitable d'en discuter préalablement en RCP.

  En dehors d'un essai, l'association concomitante témozolomide/radiothérapie peut être proposée par une RCP, en particulier si les caractéristiques radiologiques et/ou histologiques et/ou biologiques moléculaires de la tumeur ressemblent à celles d'un glioblastome.

  L'inclusion dans des essais thérapeutiques est vivement recommandée

Traitement des récidives/progression

  En cas de doute avec une radionécrose, il peut être discuté une imagerie multimodale (Spectro-IRM ou IRM de perfusion), une scintigraphie MIBI-Technetium, un PET Methionine voire une biopsie.

Chirurgie

  La possibilité d'une reprise chirurgicale doit être discutée.

Radiothérapie

  Une radiothérapie doit être envisagée si elle n'a pas été réalisée.

Chimiothérapie et thérapie ciblée

Chimiothérapie

Schéma PCV :

- procarbazine : 60 mg/m²/jour per os de J8 à J21

- CCNU (bélustine): 110 mg/m² per os J1

- vincristine: 1,4 mg/m²/jour (ne pas dépasser 2 mg) à J8 et J29

Témozolomide à dose standard :
150-200 mg/m²/j x 5 jours toutes les 4 semaines s’il y a eu un intervalle libre entre l’arrêt du schéma adjuvant et la récidive

Témozolomide sous forme intensifiée :

- Témozolomide : 75- 100 mg/m²/jour en semi-continu 21 jours sur 28. Ce schéma prolongé permet d'atténuer les résistances par amplification de l'enzyme MGMT de réparation de l'ADN (Neyns, 2008). Le premier cycle doit être donné à 75 mg/m²/jour pendant 21 jours avec NFS hebdomadaires pour tester la tolérance hématologique.

- Temozolomide = 150mg/m²/jour de J1 à J7 et de J15 à J21. Reprise à J28 (Wick, 2007).

Bélustine en monothérapie per os:
110 mg/m² à J1. Une prise orale toutes les 6 semaines.

Fotémustine :
100 mg/m² toutes les semaines pendant 3 semaines en phase d'induction puis toutes les 3 semaines en phase d'entretien (Brandes) ou 80 mg/m² tous les 15 jours pendant 5 semaines puis toutes les 3 semaines ensuite (Addéo)

Carmustine IV (schéma adopté dans les études de l'EORTC) : 30 mg/m²/j x 3 jours avec reprise à J56. ou 175 mg/m²toutes les 6 semaines

Carboplatine + étoposide :
(Jeremic, 1992 ; Watanabe, 2002; Franceschi, 2004).

Thérapie ciblée

  Bévacizumabà la dose de 10 mg/kg tous les 15 jours.

Combinaison chimiothérapie-thérapie ciblée

  L’association irinotécan/bévacizumab : CAMPTO^® 125 mg/m² tous les 15 jours et AVASTIN^®) 10 mg/kg tous les 15 jours ne montre pas d’avantage en survie par rapport au bévacizumab seul (10 mg/kg tous les 15 jours) et parait plus mal tolérée, notamment sur le plan digestif (Friedman, 2009).

  Les autres associations de chimiothérapie au bévacizumab doivent être réalisées si possible dans le cadre d’essais ou de registres.

Essais cliniques

  CATNON (EORTC) pour les gliomes anaplasiques non delétés 1p19q : essai de phase III qui compare 4 bras de traitements : 1- radiothérapie seule, 2- radiothérapie suivie par une chimiothérapie adjuvante par témozolomide, 3- radiothérapie concomittante à une chimiothérapie par témozolomide suivie par une chimiothérapie adjuvante.

  Soit l'essai EORTC (26081-22086) en préparation pour les oligodendrogliomes et tumeurs mixtes avec délétion 1p19q. Les patients seront randomisés entre une radiothérapie seule et une radiothérapie avec témozolomide concomitant et adjuvant (type Stupp).  

  Pola (Projet INCa 2007-2008) pour les oligodendrogliomes anaplasiques (ANOCEF/INCA tumeur rare) actuellement ouvert vise :

à établir et diffuser au niveau national (ANOCEF) un référentiel de prise en charge multidisciplinaire des oligodendrogliomes anaplasiques, privilégiant la participation aux essais cliniques nationaux et internationaux

à enregistrer de façon prospective ces tumeurs dans les centres participants et constituer une cohorte unique regroupant les données cliniques, radiologiques, histologiques et moléculaires

à assurer l’accès de tous les patients aux techniques moléculaires validées mais non disponibles sur l’ensemble du territoire (co-délétion 1p-19q)

à offrir une possibilité de recours

elle recommande actuellement une stratégie thérapeutique selon le statut 1p/19q : radiothérapie seule si co-délétion (ou inclusion dans le futur essai EORTC dédié à cette entité), essai EORTC CATNON ou radiochimiothérapie concomittante par TMZ suivie d'une CMT adjuvante également par TMZ si absence de co-délétion.

Liste des principaux contacts du projet POLA

Pr Jean-Yves Delattre
jean-yves.delattre@psl.aphp.fr
Tel : 01 42 16 03 85
Service de Neurologie Mazarin
Hôpital de la Salpêtrière
47 boulevard de l’hôpital
75013 Paris Cedex 13

Pr Dominique Figarella-Branger
dominique.figarella-branger@mail.ap-hm.fr
Tel : 04 91 38 55 28
Service d'Anatomie Pathologique et de Neuropathologie
Hôpital de la Timone Chemin de l'Armée d'Afrique
13005 Marseille

Dr Karima Mokhtari
karima.mokhtari@psl.aphp.fr
Tel : 01 42 16 35 61
Laboratoire de neuropathologie
Raymond Escourolle Hôpital de la Salpêtrière
47 boulevard de l’hôpital
75013 Paris Cedex 13

Yannick Marie (ingénieur de recherche)
yannick.marie@upmc.fr
Tel : 01 42 16 21 57
UMR 975 Equipe du Pr Delattre
Batiment de la nouvelle Pharmacie Hôpital de la Salpêtrière
47 boulevard de l’hôpital
75013 Paris Cedex 13

Catherine Carpentier (ARC)
Catherine.carpentier@umpc.fr
Tel : 01 42 16 21 57
Fax : 01 45 84 80 08
UMR 975 Equipe du Pr Delattre
Batiment de la nouvelle Pharmacie
Hôpital de la Salpêtrière
47 boulevard de l’hôpital
75013 Paris Cedex 13

Bibliographie

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Oligodendrogliomas. Part II : A new grading system based on morphological and imaging criteria.
J Neurooncol. 1997;34(1):61-78.

  Figarella-Branger D, Bouvier C.
Histological classification of human gliomas: state of art and controversies.
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Classification histologique et moléculaire des gliomes
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  Franceschi E, Cavallo G, Scopece L, Paioli A et al.
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  Friedman HS, Prados MD, Wen PY, Mikkelsen T et al.
Bevacizumab alone and in combination with irinotecan in recurrent glioblastoma.
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  Jeremic B, Grujicic D, Jevremovic S, Stanisavljevic B,
Carboplatin and etoposide chemotherapy regimen for recurrent malignant glioma : a phase II study.
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Efficacy and tolerability of temozolomide in an alternating weekly regimen in patients with recurrent glioma.
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