Neuro oncologie, métastases cérébrales, Oncolor, réseau de soins en cancérologie, cancer, référentiel, pluridisciplinaire

Les métastases cérébrales sont les tumeurs malignes les plus fréquentes du cerveau.
La fréquence des métastases dépend fortement de la tumeur primitive et de son histologie. Elle varie de 9 à 45 % (Chao 1954, Posner 1977). Dans les séries autopsiques (patients décédés de cancers), elle peut atteindre 18 % (Posner 1977, 1992).

Les cancers qui disséminent le plus fréquemment au niveau cérébral sont ceux du poumon et du sein, respectivement 34 et 30 % (Cox 1979, Sperduto 2003).

80 % des métastases cérébrales sont supra-tentorielles (Delettre 1988, Lagerwaard 1999, Zimm 1981), 15 % infra-tentorielles et 5 % lepto-méningées.

L'incidence des métastases cérébrales pourrait augmenter dans les années à venir pour plusieurs raisons :

l'augmentation de l'âge de la population entraîne une augmentation du nombre de cancers : augmentation du nombre de mélanomes et du nombre de cancers broncho-pulmonaires du fait de l'accroissement du tabagisme, principalement chez la femme.

l'augmentation de la disponibilité de l'imagerie par résonance magnétique devrait aussi permettre des détections plus précoces (malgrè les délais importants).

l'amélioration de la survie des patients traités qui ont donc le temps de développer des atteintes du systèmes nerveux central.

Paradoxalement, l'augmentation de l'efficacité des traitements loco-régionaux et systémiques fait que le cerveau est considéré comme un sanctuaire de métastases au sein duquel l'action des chimiothérapies les plus efficaces semblent être limitée.

La découverte d' 1, 2 ou 3 lésions cérébrales secondaires doit conduire à la réalisation d'une IRM pour confirmer l'absence de lésions multiples, la stratégie thérapeutique pouvant alors être différente.

En cas de lésions multiples (>3), la TDM avec et sans injection , peut suffire. Mais l'IRM reste nécessaire pour le suivi de l'efficacité de la radiothérapie ou de la chimiothérapie.

Le bilan systémique est à réaliser dans les meilleurs délais. Il comportera :

selon le contexte, une mammographie, un morpho-TEP 18 FDG, voire d'autres examens complémentaires (coloscopie, endoscopie bronchique...)

la recherche des marqueurs tumoraux (alphafœtoprotéine, bétaHCG, CA153, PSA, ACE, NSE ...) sera demandé au cas par cas mais leurs résultats ne seront pas un facteur de choix thérapeutique.

Si le bilan d'extension ne met pas en évidence de cancer primitif, des biopsies cérébrales ou une exérèse doivent être discutées.

En cas de métastases inaugurales, il est nécessaire d'obtenir au plus vite les examens à la recherche d'un primitif pour discuter la prise en charge des métastases cérébrales. Cependant, il est nécessaire d'obtenir un avis neurochirurgical en urgence en cas de menace vitale ou de syndrome déficitaire marqué.

La classification RPA (Recursive Partitioning Analysis) de Gaspar [23] tient compte de l'âge, de l'indice de Karnofsky et du statut extracrânien de la maladie.

La classification SIR (Score Index for Radiosurgery) tient compte en plus des 3 critères du RPA, du nombres de métastases et du volume de la plus grande d'entre elles (Weltman 2000).

La classification GPA (Graded Pronostic Assessment) proposée plus récemment semble plus pertinente (Sperduto 2008, 2010) ; elle tient compte de l'âge, de l'indice de Karnofsky et du statut extracrânien de la maladie et du nombre de métastases. Elle ne tient cependant pas compte du statut évolutif de la maladie primitive.

Plusieurs études ont montré l'impact de ces critères pronostiques sur la médiane de survie et l'attitude thérapeutique doit être stratifiée selon une classification.

Quelque soit le nombre de métastases, la chirurgie est primordiale dans 3 conditions :

elle permet d'obtenir un maintien significativement durable de la qualité de vie.

Dans les cas de métastase unique, la discussion d'une chirurgie doit être systématique en RCP si possible cependant sans retarder la prise en charge parfois urgente :

dans les cas de développement de la métastase à distance du traitement d'un cancer (confirmation anatomo-pathologique).

Dans les cas de métastases multiples, la chirurgie d'exérèse est indiquée en fonction des classes RPA (I et II) :

si l'une des lésions par son volume et/ou sa localisation engage le pronostic vital (HTIC, risque d'engagement, effet de masse important, localisation temporale ou fosse cérébrale postérieure)

si 2 ou 3 lésions sont accessibles par la même voie chirurgicale. La chirurgie de 3 métastases sera exceptionelle et sera clairement argumentée.

Privilégier si possible l'exérèse en monobloc.

Utilisation des dispositifs de repérages anatomiques (neuronavigation) et fonctionnels (monitoring per opératoire).

Avis neurochirurgical systématique dans le cadre d'une RCP.

La chirurgie est alors suivie d'une radiothérapie encéphalique en totalité (Patchell 1986, 1990, 1998) et/ou d'une radiothérapie en condition stéréotaxique du site opératoire. Des essais sont en cours et évaluent l'intérêt de cette radiothérapie limitée au lit opératoire (Soltys 2008).

Outre son impact sur la survie, la radiothérapie améliore la qualité de vie en agissant sur les signes fonctionnels neurologiques ou en évitant leur apparition.

Le choix dépend de l'espérance de vie du patient, la toxicité de l'IET étant corrélée à la dose par fraction (Chang 2009).

L'IET est complétée par un supplément de dose dans la ou les lésion(s) secondaire(s) en place ou dans le lit opératoire, en cas de lésions <3 (8 x 2 Gy après 40 Gy en 20 fractions ou 4 x 2,5 Gy après 37,5 Gy en 15 fractions ou 3 x 3 Gy après 30 Gy en 10 fractions) ou radiothérapie en conditions stéréotaxiques.

La dose délivrée est de 15 à 20 Gy sur l'isodose périphérique, en 1 à 3 fractions selon le volume. Un BED 12 (Biological effective dose for α/β 12 Gy) d’au moins 40 Gy est associé à un taux de contrôle local >70 % à 12 mois (Wiggenraad 2011). Elle doit être adaptée aux contraintes de dose aux organes à risque (Milano 2011).

L'irradiation est soit uniquement focalisée sur le volume tumoral, soit en adjonction d'une irradiation encéphalique en totalité selon les indications. L’adjonction de l’IET améliore le contrôle local mais ne modifie pas la survie. L’altération neurocognitive induite doit donc être prise en compte (Kocher 2011).

La ré-irradiation en conditions stéréotaxique doit toujours être discutée, au cas par cas, en RCP, en tenant compte de multiples critères (nombre et volume des métastases, dose d’irradiation précédente, statut extra-cérébral) (Noel 2010).

En termes de molécules, il est logique de prescrire une chimiothérapie spécifique du cancer plutôt qu’un cytotoxique connu pour franchir la BHE (TMZ, nitroso-urées, sels de platine) mais qui ont une activité antitumorale limitée contre les cellules visées.

Les produits de chimiothérapie ayant déjà montré une efficacité peuvent être à nouveau proposé en cas d’évolution SNC puisque le sanctuaire qu’est le SNC aura protégé les cellules tumorales d’un premier contact avec cet agent lors de sa première exposition. L’apparition de métastases cérébrales après une chimiothérapie efficace sur le plan systémique n’implique pas forcément une résistance de la métastase cérébrale à cette chimiothérapie. Par contre, si les métastases cérébrales apparaissent pendant le traitement, la ré-utilisation du même traitement est discutable.

La chimiothérapie comme premier traitement des métastases n'est pas clairement établie (Tsao 2005).

La chimiothérapie concomitante à la radiothérapie, ou tout autre radiosensibilisateur n'a pas montré de supériorité claire comparativement à une radiothérapie seule (Zimm 1981, Antonadou 2002, Robinet 2001).

Le témozolomide peut être discuté. Il s'agit d'une chimiothérapie concomitante à la dose de 75 mg/m² du premier au dernier jour de l'irradiation, y compris les jours sans irradiation (Antonadou 2002).

Dans le cas de métastases cérébrales de cancer du sein, les diverses chimiothérapies ont une efficacité variant de 18 à 69 %. Les taux de réponse cérébrale et systémique sont similaires dans 50 % des cas (Rosner 1986).

Pour un cancer du sein présentant une expression d’HER2 +++, on privilégiera plutôt une reprise de l’herceptine en association à une drogue cytotoxique (Olver 2008, Hudis 2007) ou l’introduction du lapatinib en association également avec un agent cytotoxique comme la capécitabine (Cameron 2008). En l’absence de surexpression d’HER2, on utilise volontiers une chimiothérapie tel que le méthotrexate (moyenne dose 3 grammes par m2), voire le cyclophosphamide ou du cisplatine (Coccono 1990, Franciosi 1999).

Dans le cas de métastases cérébrales d’un cancer du poumon, la reprise d’une chimiothérapie est à discuter en fonction des lignes précédemment reçues, mais le pronostic reste réservé.

Certains cancers donnent préférentiellement des métastases cérébrales comme le mélanome où le muphoran semble efficace (Avril, 2004).

La stratégie thérapeutique doit prendre en considération l'ensemble de la pathologie néoplasique (primitive et secondaire) et veiller à conserver l'équilibre avantages/inconvénients, tant en terme de survie (souvent compromise) qu'en terme de qualité de vie à préserver.

L'état général du patient et le statut néoplasique entrent en ligne de compte.

RPA I

Si la lésion est unique, l'IET seule est insuffisante (Patchell 1990, Andrews 2004, Vecht 1993). Elle peut être précédée d'une exérèse chirurgicale si la lésion est extirpable, ou d'une radiothérapie en conditions stéréotaxiques. Il n'existe pas de différence de survie entre chirugie et radiothérapie en conditions stéréotaxiques (Vecht 1993, Lutterbach 2003, O'Neill 2003). Le contrôle local semble supérieur avec la radiothérapie en conditions stéréotaxiques (O'Neill 2003).

L'omission de l'IET après radiothérapie en conditions stéréotaxiques peut s'envisager, si le nombre de métastases est ≤ 3, et à condition de pouvoir surveiller par IRM rapprochées (toutes les 6 à 8 semaines), l'apparition d'une nouvelle lésion cérébrale.

S'il existe 2 ou 3 lésions (IRM), les options thérapeutiques peuvent être chirurgie, radiothérapie en conditions stéréotaxiques, ± IET, à adapter en fonction du site de chaque métastase et du contexte carcinologique.

Au delà de 3 métastases, l'IET reste le standard, de préférence selon un schéma classique.

Si la lésion est unique, les stratégies thérapeutiques sont celles du RPA 1 avec lésion unique.

Si 2 métastases, l'IET peut être faite en irradiation classique ou en radiothérapie en conditions stéréotaxiques.

RPA IIIa et b peuvent bénéficier d'une IET hypofractionnée.

Traitement palliatif et soins de support pour RPA IIIc.

Abréviations
IET : Irradiation encéphale en totalité
RTC-3D : radiothérapie conformationnelle 3 Dimensions
RCS : radiothérapie en conditions stéréotaxiques.

En l'absence de chirurgie, les doses pour IET peuvent être adaptées en fonction du score RPA (Gaspar 1997) :
	RPA I
		IET : 37,5 Gy, 15 fractions de 2,5 Gy (meilleure médiane de survie de tous les essais RTOG) (Philips 1995)
		Boost RTC-3D : 10 Gy, 4 fraction de 2,5 Gy
	RPA II
		IET : 30 Gy, 10 fractions de 3 Gy
		Boost RTC-3D : 9 Gy, 3 fraction de 3 Gy
	RPA III
		IET : 20 Gy en 5 fractions de 4 Gy (Rades 2007)
		Boost : 0
		Eventuellement : abstention

La radiothérapie en conditions stéréotaxiques peut être monofractionnée ou plurifractionnée. La dose est de 15 Gy à 20 Gy en périphérie prenant une marge de 1 à 2 mm autours de la prise de contraste (Baumert 2006, Noel 2003).

La radiothérapie en conditions stéréotaxiques en doses totales et en isodoses d'enveloppes en sachant qu'à ce jour, une dose minimale de 14 Gy dans le PTV est souhaitable.

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