Traitement médical adjuvant

Généralités

  Le traitement médical adjuvant comporte trois modalités, la chimiothérapie, les anticorps monoclonaux (trastuzumab) et l'hormonothérapie.

  L'indication dépend de la surexpression ou non de HER2+++ et de la présence des récepteurs hormonaux (Cf. arbres). Elle doit être modulée en fonction des bénéfices et des risques. D'autres facteurs peuvent intervenir : l'âge, la taille tumorale, le grade, le statut ganglionnaire (Cf risque de décès à 10 ans estimé selon ADJUVANT ONLINE disponible sur http://www.adjuvantonline.com et recommandations de Saint Paul 2009, en sachant que ce logiciel a des limites).

  Les carcinomes canalaires et lobulaires infiltrants sont traités comme les autres formes histologiques.

  Les indications prendront en compte les Référentiels de Bon Usage de la liste hors GHS mis à jour par l'INCa en mars 2010. Ils concernent le cancer du sein, le trastuzumab et le docétaxel.

Modalités

  La participation à un essai thérapeutique est recommandée.

  Le traitement de référence des HER2+++ est le trastuzumab.

  Le traitement de trastuzumab est de 1 an.

  Il n’y a pas d’indication à un traitement par trastuzumab sans chimiothérapie associée.

  En cas d'indication de chimiothérapie et d' hormonothérapie, ces traitements sont séquentiels (chimiothérapie puis hormonothérapie).

  Schéma séquentiel : anthracyclines puis taxane puis trastuzumab, ou anthracyclines puis taxane-trastuzumab puis trastuzumab.

  En pratique, l'hormonothérapie est démarrée après la fin de la radiothérapie.

  Il n'y a pas, à ce jour, d'indications validées à utiliser les tests de signatures moléculaires pour déterminer l'indication ou non de chimiothérapie adjuvante.

Indications

  Nous définissons 3 catégories : les tumeurs surexprimant HER2+++ ; les tumeurs « triples négatives », les tumeurs avec présence de récepteurs hormonaux et sans surexpression de HER2+++.

  Le choix des protocoles est fait selon les risques de récidive ou de décès et non pas seulement selon l’atteinte ganglionnaire.

  Polychimiothérapie comportant une anthracycline et/ou un taxane (TAXOTÈRE^® ou TAXOL^®) selon un schéma séquentiel ou concomitant.

Schémas possibles de chimiothérapie *:

6 FEC 100 ¹

3 FEC – 3 TXT ²

4 AC – 4TXT ³

4 AC – 12 TXL hebdo ⁴

4 TC ⁵

6 TAC (+ FCH +++) ⁶

* Un taxane est à privilégier en cas de triple négatif quelque soit N.

  Durée de 4 à 8 cycles.

  Si un schéma anthracyclines taxane est choisi, l’utilisation séquentielle des taxanes est mieux supportée (Etude BCIRG 005, NSABP B30, Groupe AGO pour les patientes N+ 1)

  Le type de protocoles est à adapter à l'âge physiologique : une évaluation oncogériatrique est recommandée pour les patientes âgées de plus de 70 ans.

Références :
¹. French Epirubicin Study Group.
Benefit of a high-dose epirubicin regimen in adjuvant chemotherapy for node-positive breast cancer patients with poor prognostic factors: 5-year follow-up results of French Adjuvant Study Group 05 randomized trial.
J.Clin.Oncol. 19.3 (2001): 602-11.

². Roche, H., P. Fumoleau, M. Spielmann, J. L. Canon, et al.
Sequential adjuvant epirubicin-based and docetaxel chemotherapy for node-positive breast cancer patients: the FNCLCC PACS 01 Trial.
J.Clin.Oncol. 24.36 (2006): 5664-71.

³. Bear HD; Anderson S; Smith RE; Geyer CE Jr; Mamounas EP; et al.
Sequential preoperative or postoperative docetaxel added to preoperative doxorubicin plus cyclophosphamide for operable breast cancer:National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol B-27.

J Clin Oncol. 2006 May 1;24(13):2019-27. Epub 2006 Apr 10.
Extrapolation du schéma d'étude NSABP-B27 (Aberdeen).

⁴. Mamounas EP, Bryant J, Lembersky B, Fehrenbacher L, et al.
Paclitaxel after doxorubicin plus cyclophosphamide as adjuvant chemotherapy for node-positive breast cancer : results from NSABP B-28
J. Clin.Oncol 2005 Jun 1;23(16):3686-96. Epub 2005 May 16.

⁵. Jones, S. E., M. A. Savin, F. A. Holmes, J. A. O'Shaughnessy, et al.
Phase III trial comparing doxorubicin plus cyclophosphamide with docetaxel plus cyclophosphamide as adjuvant therapy for operable breast cancer.
J.Clin.Oncol 24.34 (2006): 5381-87.

⁶. Martin, M., T. Pienkowski, J. Mackey, M. Pawlicki, et al.
Adjuvant docetaxel for node-positive breast cancer.
The New England Journal of Medicine 352.22 (2005): 2302-13.

Anticorps monoclonaux (Trastuzumab)

  Population concernée

Carcinome mammaire avec une sur-expression de HER-2 définie par : soit immunohistochimie +++, soit ++ ET FISH ou CISH +

Fonction ventriculaire gauche normale (FEV supérieure ou égale à la normale).

  Modalités de traitement

Schémas d'administration : en milieu hospitalier, en monothérapie, avec soit une dose de charge de 4 mg/kg suivie d'une dose hebdomadaire de 2 mg/kg pendant 52 semaines au total ; soit une dose de charge à 8 mg/kg, puis une dose à 6 mg/kg toutes les 3 semaines pendant 52 semaines au total.

Essais PHARE ou ALTTO recommandés.

  Surveillance cardiologique

Avant l'initiation du traitement et après mesure (scintigraphique ou échographique) de la fonction ventriculaire gauche (FEVG) tous les 3 mois pendant le traitement.

A 6 mois et 1an après l'arrêt du traitement.

Puis tous les ans pendant 4 ans.

Critères d'arrêt du traitement : apparition d'une symptomatologie cardiologique ou en fonction de la FEVG : si inférieure à 50 % ou si diminution de la valeur absolue entre le début du traitement et l'évaluation supérieure ou égale à 15 %.

Référence :
Jones AL et. al.
Management of cardiac health in trastuzumab-treated patients with breast cancer: updated United Kingdom National Cancer Research Institute recommendations for monitoring.
British Journal of Cancer (2009) 100 : 684 – 692

Hormonothérapie

Définitions

     RE : récepteur d'estrogènes
     RP : récepteur à la progestérone
     RH + : pour RE + et/ou RP +
     RH - : pour RE et RP -

Modalités

  L'hormonothérapie est prescrite si un des 2 récepteurs hormonaux (RE, RP) est exprimé.

  L'hormonothérapie de référence dure 5 ans.

  Les médicaments sont :

Tamoxifène 20 mg/j

Anastrozole 1mg/j

Letrozole 2,5 mg/j

Exemestane 25mg/j

Types de traitement

Avant la ménopause = pré-ménopause = MP-
On entend par pré-ménopause une patiente non ménopausée au diagnostic, même si elle est en aménorrhée chimio-induite, après son traitement. Si elle a moins de 45 ans lors de la chimiothérapie, la décision de traitement sera prise en RCP.
Compétition avec les estrogènes : le tamoxifène
Aménorrhée chimio-induite
La chimiothérapie induit souvent une aménorrhée, fonction de l'âge et de la dose utilisée ; elle est soit transitoire, soit définitive. La chimiothérapie est également souvent responsable de ménopause précoce.
Une patiente MP- avant la chimiothérapie et qui passe en aménorrhée pendant ou après la chimiothérapie sera considérée comme en ménopause :
	Après 2 ans d'aménorrhée,
	Si deux bilans homonaux réalisés à 6 mois d'intervalle confirment la ménopause.
Suppression ovarienne : La suppression ovarienne définitive ou non doit être discutée en RCP.

  Après la ménopause = post-ménopause = MP+

L'hormonothérapie de référence doit contenir un IA.
Il est recommandé de débuter l'HT par l'IA.
Il est possible de passer au TAM après 2 ans d'IA en cas d'intolérance à l'IA.

Indications d'hormonothérapie

Il n'y a pas d'indication d'hormonothérapie si RH -

Chez la femme non ménopausée

Le standard est le tamoxifène pendant 5 ans.

La suppression ovarienne peut y être associée chez les moins de 40 ans, en général sous forme d'analogues de la LH-RH dont la durée de prescription est de 2 à 3 ans.

Il n'y a pas d'indication actuelle à utiliser les antiaromatases associées à une suppression ovarienne, en dehors d'essais thérapeutiques. Les cas particuliers doivent être discutés en RCP et idéalement faire l'objet d'un enregistrement.

Après la ménopause

Les Antiaromatases (IA)

Antiaromatases selon l'AMM : 1 comprimé par jour pendant au moins 5 ans : il est conseillé de réaliser une ostéodensitométrie. Commencer par IA (selon schéma publié). Si problèmes de toxicité importants : switch vers TAM est une option.

Après 2 ans à 3 ans de tamoxifène : il est recommandé de remplacer le tamoxifène par une antiaromatase, selon l'AMM.

Après 5 ans de prise de tamoxifène, le relais par antiaromatases chez les patients N+ (ou N- de mauvais pronostic) est conseillé, selon l'AMM, pendant au moins 2,5 ans.

Arbres de décisions

* RCP veut dire qu'une discussion pluridisciplinaire est nécessaire sachant que l'ensemble des dossiers sont enregistrés en RCP.

* RCP veut dire qu'une discussion pluridisciplinaire est nécessaire sachant que l'ensemble des dossiers sont enregistrés en RCP.

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