Traitement médical adjuvant

Généralités

Le traitement médical adjuvant comporte trois modalités, la chimiothérapie, les anticorps monoclonaux (trastuzumab) et l'hormonothérapie.

L'indication dépend de plusieurs facteurs, dont l'âge, la taille tumorale, le grade, le statut ganglionnaire, la surexpression éventuelle de c-erb B2 et les récepteurs hormonaux (Cf. arbres).

L'expression de c-erb B2 intervient dans la détermination du risque et dans le choix du traitement.

En cas d’indication de chimiothérapie et d’hormonothérapie, ces traitements sont séquentiels (chimiothérapie puis hormonothérapie).

En pratique, l'hormonothérapie est démarrée après la fin de la radiothérapie.

La participation à un essai thérapeutique est recommandée.

Chimiothérapie

Polychimiothérapie comportant une anthracycline +/- un taxane (Taxotère ou Taxol).

L'adjonction de taxanes améliore les résultats et les schémas recommandés comportent 6 à 8 cycles de chimiothérapie avec anthracyclines et taxanes, en séquentiel ou en concomitant. Il n'y a pas de standard sur le schéma d'administration des taxanes.

Privilégier la participation à un essai thérapeutique.

Durée de 4 à 8 cycles, soit 3 à 6 mois.

Protocoles
	N- :	6 FEC 100 ou 4 AC ou équivalent
	Option	Traitement avec taxane après avis RCP 1
	N+ :	Chimiothérapie avec anthracycline et taxane en schéma séquentiel (meilleur profil de tolérance) ou combiné
		3 FEC 100 puis 3 TAXOTERE 2
		ou 4 AC60 puis 4 Taxol 175
		ou 6 TAC (G-CSF) 3
		ou 6 FEC 100 (cancers RH +++ seulement) 4
		Protocoles de l'étude INT 1199 notamment le schéma paclitaxel hebdomadaire 5
		4 AC + 10 Taxol hebdomadaire 5

Le type de protocoles et les doses d'anthracycline sont à adapter à l'âge physiologique, au risque et en fonction de l'évaluation oncogériatrique, notamment pour les patientes de + de 70 ans ^6-7.

L'âge limite pour la chimiothérapie dépend du terrain et des antécédents ^6-7.

Option : Une étude de phase III de grand effectif CALGB 9741/Intergroup C9741 ⁸ a montré un avantage en survie sans récidive et en survie globale sans surcroît de toxicité pour des patientes traitées par un schéma AC x 4 -> Paclitaxel x 4 en raccourcissant l'intervalle entre les cures de 3 à 2 semaines, sous couvert de facteurs de croissance. Dans l'attente d'études de confirmation, cette approche est une option.

Références :
¹. Jones SE, Savin MA, Holmes FA, et al.
Final analysis : TC (docetaxel/cyclophophamide, 4 cycles) has a superior disease-free survivall compared to standard AC doxorubicin / cyclophosphamide) in 1016 women with early stage breast cancer.
San Antonio Breast Cancer Symposium 2005; abs 40.

². Roche H, Fumoleau P, Spielmann M et al.
Sequential adjuvant epirubicin-based and docetaxel chemotherapy for node-positive breast cancer patients: the FNCLCC PACS 01 Trial.
J Clin Oncol 2006 ; 24:5664-71.

³. Martin M, Pienkowski T, Mackey J et al. Breast Cancer International Research Group 001 Investigators.
Adjuvant docetaxel for node-positive breast cancer.
N Engl J Med. 2005 ; 352:2302-13.

⁴. French Adjuvant Study Group.
Benefit of a high-dose epirubicin regimen in adjuvant chemotherapy for node-positive breast cancer patients with poor prognostic factors: 5-year follow-up results of French Adjuvant Study Group 05 randomized trial.
J Clin Oncol. 2001 ; 19:599-601.

⁵. Sparano JA. Wang M, Martino S, et al.
Phase III study of doxorubicin-cyclophosphamide followed by paclitaxel or docetaxel given every 3 weeks or weekly in patients with axillary node-positive or high-risk node-negative breast cancer: results of North American Breast Cancer Intergroup Trial E1199.
San Antonio Breast Cancer Symposium 2005; abs 48.

⁶. Bonadonna G, Zambetti M, Valagussa P et al.
Adjuvant cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in node-positive breast cancer : The results of 20 years of follow-up.
N Engl J Med 1995; 332:901-6.

⁷. Shayne M, Crawford J, Dale DC, et al.
Predictors of reduced dose intensity in patients with early-stage breast cancer receiving adjuvant chemotherapy.
Breast Cancer Res Treat 2006; 99:100(3):255-62.

⁸. Citron ML, Berry DA, Cirrincione C. et al.
Randomized trial of dose-dense versus conventionally scheduled and sequential versus concurrent combination chemotherapy as postoperative adjuvant treatment of node-positive primary breast cancer: first report of Intergroup Trial C9741/Cancer and Leukemia Group B Trial 9741.
J. Clin.Oncol. 2003, 21, 1431-9.

Pour les patientes surexprimant c-erbB2 (+++ ou ++ ET FISH ou CISH +) ayant bénéficié d'une chimiothérapie néo-adjuvante ou adjuvante, le traitement adjuvant par trastuzumab doit être administré pendant une durée totale de 1 an.

Anticorps monoclonaux (Trastuzumab)

Population concernée
   Carcinome mammaire avec une sur-expression de HER-2 définie par : soit                         immunohistochimie +++, soit ++ ET FISH ou CISH +
   Avec atteinte ganglionnaire
   Ou absence d'atteinte ganglionnaire mais tumeur de plus de 1 cm et avec au moins          un facteur pronostique défavorable, nécessitant une chimiothérapie adjuvante                  (absence de consensus sur le protocole de référence)
   Fonction ventriculaire gauche normale (FEV supérieure ou égale à la normale).

Modalités de traitement
   Pas de traitement concomittant à la radiothérapie
   Pas de traitement concomittant avec les anthracyclines. Il est recommandé d'attendre       3 semaines après l'arrêt de l'anthracycline pour débuter le trastuzumab
   Administration concomitante à l'hormonothérapie possible après la chimio- et la                 radiothérapie.
   Schémas d'administration : en milieu hospitalier, en monothérapie, avec soit une dose       de charge de 4 mg/kg suivie d'une dose hebdomadaire de 2 mg/kg pendant 52                semaines au total ; soit une dose de charge à 8 mg/kg, puis une dose à 6 mg/kg             toutes les 3 semaines pendant 52 semaines au total
   Essais PHARE ou ALTTO recommandés.

Surveillance cardiologique
   Avant l'initiation du traitement et après mesure (scintigraphique ou échographique)          de la fonction ventriculaire gauche (FEVG) tous les 3 mois pendant le traitement.
   A 6 mois et 1 an après l'arrêt du traitement.
   Puis tous les ans pendant 4 ans.
   Critères d'arrêt du traitement : apparition d'une symptomatologie cardiologique ou en       fonction de la FEVG : si inférieure à 50 % ou si diminution de la valeur absolue entre le       début du traitement et l'évaluation supérieure ou égale à 15 %.

Les modalités de déclaration de pharmacovigilance à réaliser en cas d'incidents font l'objet de l'annexe 5 (page 15) du document de l'INCa/AFFSAPS. L'imprimé de déclaration est disponible sur le site de l'AFFSAPS.

Les protocoles seront adaptés en fonction de l'âge physiologique.

Hormonothérapie

Définitions

   RE : récepteur d'estrogènes
   RP : récepteur à la progestérone
   RH + : pour RE + et/ou RP +
   RH - : pour RE et RP -

Il n'y a pas d'indication d'hormonothérapie si RH -

L'hormonothérapie est prescrite si un des 2 récepteurs hormonaux (RE, RP) est exprimé.

Types de traitement

Avant la ménopause = pré-ménopause = MP-
On entend par pré-ménopause une patiente non ménopausée au diagnostic, même si elle est en aménorrhée chimio-induite, après son traitement. Si elle a moins de 45 ans lors de la chimiothérapie, la décision de traitement sera prise en RCP.
	Compétition avec les estrogènes : le tamoxifène
	Aménorrhée chimio-induite
	La chimiothérapie induit souvent une aménorrhée, fonction de l'âge et de la dose utilisée ; elle est soit transitoire, soit définitive. La chimiothérapie est également souvent responsable de ménopause précoce.
	Une patiente MP- avant la chimiothérapie et qui passe en aménorrhée pendant ou après la chimiothérapie sera considérée comme en ménopause :
		Après 2 ans d'aménorrhée,
		Si deux bilans homonaux réalisés à 6 mois d'intervalle confirment la ménopause.
	Suppression ovarienne : La suppression ovarienne définitive ou non doit être discutée en RCP.
Après la ménopause = post-ménopause = MP+
	Suppression des estrogènes : antiaromatases (non stéroïdiens, ou stéroïdiens)
	Compétition avec les estrogènes : le tamoxifène.

Indications

Chez la femme non ménopausée
	Le tamoxifène est le standard : 1 comprimé à 20 mg par jour, pendant 5 ans
	La suppression ovarienne peut y être associée, en général sous forme d'analogues de la LH-RH dont la durée de prescription est de 2 à 3 ans
	Il n'y a pas d'indication actuelle à utiliser les antiaromatases associées à une suppression ovarienne, en dehors d'essais thérapeutiques. Les cas particuliers doivent être discutés en RCP et idéalement faire l'objet d'un enregistrement
	Les cas RH+, c-erb-B2+ doivent être discutés en RCP.

Après la ménopause
	Les Antiaromatases ont montré leur supériorité dans tous les essais thérapeutiques par rapport au tamoxifène. Les résultats des essais comparant les antiaromatases d'emblée au tamoxifène suivi d'antiaromatases ne sont pas actuellement disponibles.
	Traitement initial : Antiaromatases selon l'AMM : 1 comprimé par jour pendant 5 ans : il est conseillé de réaliser une ostéodensitométrie. Si la tolérance notamment ostéoarticulaire rend la prise difficile, il est possible de passer au tamoxifène après essai des différentes AA. Le schéma est soit l'AA d'emblée, soit tamoxifène puis AA.
	Après 2 ans à 3 ans de tamoxifène : il est recommandé de remplacer le tamoxifène par une antiaromatase, selon l'AMM.
	Après 5 ans de prise de tamoxifène, le relais par antiaromatases chez les patients N+ (ou N- de mauvais pronostic) est conseillé, selon l'AMM, pendant au moins 2,5 ans.

Carcinomes canalaires et lobulaires infiltrants

Traitement médical adjuvant (hors Herceptin)

seins ; mammaires ; mamelons ; quats ; breastdran

seins ; mammaires ; mamelons ; quadrants ; breast